Efficacia e sicurezza di Nab-paclitaxel-Lenvatinib-Pembrolizumab come trattamento di seconda linea nei pazienti con NSCLC avanzato

Criterio di inclusione

1. Partecipanti di sesso maschile/femminile che abbiano almeno 18 anni di età il giorno della firma del consenso informato (ICF) con diagnosi istologicamente confermata di NSCLC metastatico non squamoso (Manuale di stadiazione AJCC, versione 8) verranno arruolati in questo studio.
2. L'uso di contraccettivi da parte di uomini e donne deve essere coerente con le normative locali relative ai metodi contraccettivi per coloro che partecipano agli studi clinici.

3. I partecipanti di sesso maschile sono idonei a partecipare allo studio se accettano quanto segue durante il periodo di intervento e per almeno 180 giorni dopo l'ultima dose di intervento dello studio:

   Astenersi dai rapporti eterosessuali come stile di vita preferito e abituale (astinenza a lungo termine e persistente) e accettare di rimanere in astinenza OPPURE deve accettare di usare la contraccezione a meno che non venga confermata l'azoospermia (vasectomizzata o secondaria a causa medica) come:

   A. Accettare di utilizzare un preservativo maschile più l'uso da parte del partner di un metodo contraccettivo aggiuntivo quando si hanno rapporti pene-vaginali con una donna in età fertile (WOCBP) che non è attualmente incinta. Nota: gli uomini con una partner in gravidanza o in allattamento devono accettare di astenersi dal rapporto pene-vaginale o di utilizzare un preservativo maschile durante ogni episodio di penetrazione pene-vaginale.

   B. L'uso dei contraccettivi da parte degli uomini deve essere coerente con le normative locali relative ai metodi contraccettivi per i partecipanti agli studi clinici. Se i requisiti di contraccezione nell'etichetta locale per uno qualsiasi degli interventi dello studio sono più rigorosi dei requisiti di cui sopra, devono essere seguiti i requisiti dell'etichetta locale.

   C. Si tenga presente che 7 giorni dopo l'interruzione di lenvatinib, se il partecipante assume solo pembrolizumab, non sono necessarie misure contraccettive maschili. D. Astenersi dal donare sperma per almeno 120 giorni dopo l'ultima dose di Lenvatinib.

4. La partecipante donna può partecipare se non è incinta o non allatta e si applica almeno una delle seguenti condizioni:

   R. Non è una donna in età fertile (WOCBP).

   B. Una WOCBP che accetta di seguire un metodo contraccettivo altamente efficace (con un tasso di fallimento <1% all'anno), con una bassa dipendenza da parte dell'utente, o di astenersi dai rapporti eterosessuali come stile di vita preferito e abituale (astinenza per un lungo periodo termine e su base persistente), durante il periodo di trattamento e per almeno 120 giorni dopo l'ultima dose di pembrolizumab o 30 giorni dopo l'ultima dose di lenvatinib, il trattamento in studio e si impegna a non donare ovuli (ovuli, ovociti) ad altri o a non congelarli /conservarli per uso personale a scopo di riproduzione durante questo periodo. Lo sperimentatore deve valutare il potenziale fallimento del metodo contraccettivo (vale a dire, non conformità, avviato di recente) in relazione alla prima dose dell'intervento in studio.

   C. Una WOCBP deve risultare negativa al test di gravidanza altamente sensibile (urina o siero come richiesto dalle normative locali) entro 24 ore prima della prima dose dell'intervento in studio.

   D. Se un test delle urine non può essere confermato come negativo (ovvero un risultato ambiguo), è necessario un test di gravidanza su siero. In tali casi, la partecipante deve essere esclusa dalla partecipazione se il risultato della gravidanza sul siero è positivo.

   E. Lo sperimentatore è responsabile della revisione dell'anamnesi medica, della storia mestruale e dell'attività sessuale recente per ridurre il rischio di inclusione di una donna con una gravidanza precoce non rilevata.

5. I partecipanti devono aver progredito nel trattamento con un mAb anti-PD-1/L1 somministrato in combinazione con la chemioterapia con doppietto di platino in concomitanza come trattamento di prima linea. I partecipanti che hanno ricevuto Anti-PD-1/PD-L1 (in monoterapia o in combinazione con chemioterapia) come trattamento iniziale per NSCLC in stadio iniziale o localmente avanzato NON devono essere arruolati in questo studio. La progressione del trattamento anti-PD-1/PD-L1 è definita dal rispetto di tutti i seguenti criteri:

   A. Ha ricevuto almeno 2 dosi di un mAb anti-PD-1/L1 approvato

   B. Ha dimostrato progressione della malattia dopo anti-PD-1/L1 come definito da RECIST v1.1. L'evidenza iniziale di PD deve essere confermata da una seconda valutazione non meno di 4 settimane dalla data della prima progressione documentata della malattia, in assenza di rapida progressione clinica. I partecipanti idonei devono avere almeno 2 immagini pre-studio come prova confermata di PD (valutata dallo sperimentatore) sul trattamento con mAb anti-PD-1/L1 prima dell'intervento dello studio.

   C. La progressione della malattia è stata documentata entro 12 settimane dall'ultima dose di mAb anti-PD-1/L1,

6. Avere conferma che la terapia diretta con EGFR, ALK o ROS1 non è indicata come terapia primaria. I soggetti che hanno fallito la terapia diretta non sono idonei per lo studio.
7. Il partecipante (o un rappresentante legalmente riconosciuto, se applicabile) fornisce il consenso informato scritto per lo studio.
8. Presentare una malattia misurabile (almeno 1 lesione misurabile mediante TC o RM) in base a RECIST 1.1. Le lesioni situate in un'area precedentemente irradiata sono considerate misurabili se è stata dimostrata la progressione di tali lesioni.
9. Avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) compreso tra 0 e 1. La valutazione dell'ECOG deve essere eseguita entro 7 giorni prima della prima dose dell'intervento in studio.
10. Avere un'aspettativa di vita di almeno 3 mesi e una funzione organica adeguata come definito nella tabella seguente.
11. Avere una pressione arteriosa (PA) adeguatamente controllata con o senza farmaci antipertensivi, definita come PA ≤150/90 mmHg e nessun cambiamento nei farmaci antipertensivi entro 1 settimana prima dell'inizio del trattamento.

Criteri di esclusione:

1. Una WOCBP che ha un test di gravidanza sulle urine positivo entro 72 ore prima dell'inizio del trattamento. Se il test delle urine risulta positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.
2. Ha ricevuto una precedente terapia in qualsiasi fase della malattia con qualsiasi anti-VEGF-TKI (ad es. Bevacizumab, Lenvatinib, Anlotinib, Apatinib, ecc.) in monoterapia o in associazione con un inibitore anti-PD-1/L1.
3. Ha ricevuto in precedenza Paclitaxel, Docetaxel o Paclitaxel con albumina in monoterapia o in combinazione con altre terapie in qualsiasi stadio della malattia.
4. Ha ricevuto una precedente radioterapia entro 2 settimane dall'inizio dell'intervento in studio o ha ricevuto radioterapia polmonare > 30 Gy entro 6 mesi prima della prima dose dell'intervento in studio. I partecipanti dovevano essersi ripresi da tutte le tossicità legate alle radiazioni, non necessitare di corticosteroidi e non aver avuto polmonite da radiazioni. È consentito un periodo di washout di 1 settimana per le radiazioni palliative (≤2 settimane di radioterapia) per malattie non del sistema nervoso centrale.

5. Ha subito un intervento chirurgico importante nelle 3 settimane precedenti la prima dose degli interventi in studio.

   Nota: l'adeguata guarigione della ferita dopo un intervento chirurgico maggiore deve essere valutata clinicamente, indipendentemente dal tempo trascorso per l'ammissibilità.

6. Emottisi attiva (sangue rosso brillante di almeno 0,5 cucchiaini) entro 3 settimane prima della prima dose del farmaco in studio.

7. Presenta evidenza radiografica di invasione/infiltrazione di vasi sanguigni maggiori. Nel torace, i vasi sanguigni principali comprendono l'arteria polmonare principale, le arterie polmonari sinistra e destra, le 4 vene polmonari principali, la vena cava superiore o inferiore e l'aorta.

   Nota: il grado di vicinanza ai vasi sanguigni principali deve essere considerato a causa del rischio potenziale di grave emorragia associata al restringimento/necrosi del tumore in seguito alla terapia con lenvatinib.

8. Preesistente fistola gastrointestinale o non gastrointestinale di grado ≥ 3.
9. Ha proteine ​​nelle urine ≥ 1 g/24 ore. Nota: i partecipanti con proteinuria ≥2+ (≥100 mg/dL) al test delle urine o all'analisi delle urine verranno sottoposti a raccolta delle urine nelle 24 ore per la valutazione quantitativa della proteinuria.
10. Ha una LVEF inferiore al range normale istituzionale (o di laboratorio locale), come determinato dall'ecocardiogramma (ECHO). OPPURE presenta un prolungamento dell'intervallo QTcF a >480 ms secondo l'ECG.
11. Malassorbimento gastrointestinale o qualsiasi altra condizione che potrebbe influenzare l’assorbimento di lenvatinib
12. Ha ricevuto un vaccino vivo o un vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose dell'intervento in studio. È consentita la somministrazione di vaccini uccisi.
13. Sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale o ha utilizzato un dispositivo sperimentale nelle 4 settimane precedenti la prima dose dell'intervento in studio.

14. Presenta una malattia cardiovascolare clinicamente significativa entro 12 mesi dalla prima dose dell'intervento in studio, inclusa insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV della New York Heart Association, angina instabile, infarto miocardico, incidente vascolare cerebrale o aritmia cardiaca associata a instabilità emodinamica.

    Nota: l'aritmia controllata dal medico sarebbe consentita.

15. - Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo terapia steroidea sistemica cronica (con un dosaggio superiore a 10 mg al giorno di equivalente prednisone) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
16. Ha una storia nota di ulteriore tumore maligno, a meno che il partecipante non sia stato sottoposto a una terapia potenzialmente curativa senza evidenza di recidiva della malattia per 3 anni dall'inizio di tale terapia. Nota: il requisito di assenza di evidenza di malattia per 3 anni non si applica al NSCLC per il quale un partecipante è arruolato nello studio. Questo requisito di tempo non si applica inoltre ai partecipanti che sono stati sottoposti con successo a resezione definitiva del carcinoma basocellulare della pelle, del cancro superficiale della vescica, del carcinoma a cellule squamose della pelle, del cancro cervicale in situ o di altri tumori in situ.
17. Presenta metastasi attive al sistema nervoso centrale e/o meningite carcinomatosa. I partecipanti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano radiologicamente stabili, ovvero senza evidenza di progressione per almeno 4 settimane mediante ripetizione dell'imaging (si noti che l'imaging ripetuto deve essere eseguito durante lo screening dello studio), clinicamente stabile e senza necessità di trattamento con steroidi per almeno 14 giorni prima della prima dose dell'intervento in studio.
18. Presenta una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (ad esempio con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. Tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita.
19. Ha una storia di polmonite/malattia polmonare interstiziale (non infettiva) che ha richiesto steroidi o ha una polmonite/malattia polmonare interstiziale in corso.
20. Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
21. Presenta una grave ipersensibilità (≥ Grado 3) a pembrolizumab e/o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
22. Presenta sensibilità ad uno qualsiasi degli eccipienti contenuti in Albumina-paclitaxel e/o Lenvatinib.
23. Ha una storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

24. Ha un'infezione attiva da epatite B (definita come HBsAg positivo e/o HBV DNA rilevabile) o da virus dell'epatite C (definita come anti-HCV Ab positivo e HCV RNA rilevabile).

    Nota: i test di screening per l'epatite B e C non sono richiesti a meno che:

    • Anamnesi nota di infezione da HBV e HCV
    • Come disposto dall'Azienda Sanitaria Locale
25. Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia, anomalia di laboratorio o altra circostanza che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del partecipante per l'intera durata dello studio, in modo tale da non essere nel migliore interesse di il partecipante a partecipare, secondo il parere dello sperimentatore curante.
26. Ha conosciuto disturbi psichiatrici o legati all'abuso di sostanze che potrebbero interferire con la collaborazione con i requisiti dello studio.
27. È incinta, sta allattando o sta aspettando di concepire o è padre entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento di prova.
28. Ha subito un trapianto di tessuto/organo solido allogenico.