Effekt och säkerhet av Nab-paclitaxel-Lenvatinib-Pembrolizumab som andra linjens behandling hos avancerade NSCLC-patienter

Inklusionskriterier

1. Manliga/kvinnliga deltagare som är minst 18 år gamla på dagen för undertecknande av informerat samtycke (ICF) med histologiskt bekräftad diagnos av metastaserad icke-squamös NSCLC (AJCC Staging Manual, version 8) kommer att inkluderas i denna studie.
2. Preventivmedelsanvändning av män och kvinnor bör överensstämma med lokala bestämmelser om preventivmetoder för dem som deltar i kliniska studier.

3. Manliga deltagare är berättigade att delta i studien om de samtycker till följande under interventionsperioden och i minst 180 dagar efter den sista dosen av studieinterventionen:

   Avhålla sig från heterosexuellt samlag som sin föredragna och vanliga livsstil (avhålla sig på lång sikt och ihållande) och gå med på att förbli avhållsam ELLER måste gå med på att använda preventivmedel om det inte bekräftas att det är azoospermi (vasektomi eller sekundär till medicinsk orsak) som:

   A. Gå överens om att använda en manlig kondom plus partneranvändning av en ytterligare preventivmetod vid penis-vaginalt samlag med en fertil kvinna (WOCBP) som för närvarande inte är gravid. Notera: Män med en gravid eller ammande partner måste gå med på att förbli avhållsamma från penis-vaginalt samlag eller använda en manlig kondom under varje episod av penis-vaginal penetration.

   B. Preventivmedelsanvändning av män bör vara förenlig med lokala bestämmelser om preventivmetoder för dem som deltar i kliniska studier. Om preventivmedelskraven i den lokala märkningen för någon av studieinsatserna är strängare än kraven ovan, ska de lokala märkningskraven följas.

   C. Observera att 7 dagar efter att lenvatinib stoppats, om deltagaren endast tar pembrolizumab, behövs inga manliga preventivmedel. D. Avstå från att donera spermier i minst 120 dagar efter den sista dosen av Lenvatinib.

4. Kvinnlig deltagare är berättigad att delta om hon inte är gravid eller inte ammar, och minst ett av följande villkor gäller:

   A. Inte en kvinna i fertil ålder (WOCBP).

   B. En WOCBP som går med på att följa preventivmetoden som är mycket effektiv (med en misslyckandefrekvens på <1 % per år), med lågt användarberoende, eller avhålla sig från heterosexuellt samlag som sin föredragna och vanliga livsstil (avhållsamhet under en lång tid) tid och ihållande grund), under behandlingsperioden och i minst 120 dagar efter den sista dosen av pembrolizumab eller 30 dagar efter den sista dosen av lenvatinib, studiebehandling, och samtycker till att inte donera ägg (ägg, oocyter) till andra eller frysa /förvara dessa för eget bruk för reproduktionsändamål under denna period. Utredaren bör utvärdera risken för misslyckande med preventivmetoden (d.v.s. bristande efterlevnad, nyligen påbörjad) i förhållande till den första dosen av studieintervention.

   C. En WOCBP måste ha negativt mycket känsligt graviditetstest (urin eller serum enligt lokala bestämmelser) inom 24 timmar före den första dosen av studieinterventionen.

   D. Om ett urintest inte kan bekräftas som negativt (d.v.s. ett tvetydigt resultat), krävs ett serumgraviditetstest. I sådana fall måste deltagaren uteslutas från deltagande om resultatet av serumgraviditeten är positivt.

   E. Utredaren ansvarar för genomgång av sjukdomshistoria, menstruationshistoria och nyligen genomförd sexuell aktivitet för att minska risken för inkludering av en kvinna med en tidig oupptäckt graviditet.

5. Deltagarna måste ha kommit vidare i behandlingen med en anti-PD-1/L1 mAb administrerad i kombination med platinadubbelkemoterapi samtidigt som förstahandsbehandling. Deltagare som har fått Anti-PD-1/PD-L1 (antingen som monoterapi eller i kombination med kemoterapi) som initial behandling i tidigt skede eller lokalt avancerad NSCLC ska INTE inkluderas i denna studie. Anti-PD-1/PD-L1 behandlingsprogression definieras genom att uppfylla alla följande kriterier:

   A. Har fått minst 2 doser av en godkänd anti-PD-1/L1 mAb

   B. Har visat sjukdomsprogression efter anti-PD-1/L1 enligt definition i RECIST v1.1. De första bevisen för PD ska bekräftas genom en andra bedömning minst 4 veckor från datumet för den första dokumenterade sjukdomsprogressionen, i frånvaro av snabb klinisk progression. Kvalificerade deltagare bör ha minst 2 förstudiebilder som bekräftat bevis på PD (bedömd av utredaren) på behandling av anti-PD-1/L1 mAb före studieinterventionen.

   C. Progressiv sjukdom har dokumenterats inom 12 veckor från den sista dosen av anti-PD-1/L1 mAb,

6. Ha bekräftelse på att EGFR-, ALK- eller ROS1-riktad terapi inte är indicerad som primär terapi. Försökspersoner som har misslyckats med riktad terapi är inte berättigade till studien.
7. Deltagaren (eller juridiskt godtagbar representant om tillämpligt) lämnar skriftligt informerat samtycke för prövningen.
8. Har en mätbar sjukdom (minst 1 mätbar lesion med CT eller MRI) baserat på RECIST 1.1. Lesioner belägna i ett tidigare bestrålat område anses mätbara om progression har påvisats i sådana lesioner.
9. Ha en prestationsstatus för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 till 1. Utvärdering av ECOG ska utföras inom 7 dagar före den första dosen av studieintervention.
10. Ha en förväntad livslängd på minst 3 månader och adekvat organfunktion enligt definitionen i följande tabell.
11. Ha adekvat kontrollerat blodtryck (BP) med eller utan blodtryckssänkande läkemedel, definierat som BP≤150/90 mmHg och ingen förändring av blodtryckssänkande mediciner inom 1 vecka före behandlingsstart.

Exklusions kriterier:

1. En WOCBP som har ett positivt uringraviditetstest inom 72 timmar före behandlingsstart. Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas.
2. Har tidigare fått behandling i något stadium av sjukdomen med någon anti-VEGF-TKI (dvs. Bevacizumab, Lenvatinib, Anlotinib, Apatinib, etc.) som monoterapi eller i kombination med en anti-PD-1/L1-hämmare.
3. Har tidigare fått paklitaxel, docetaxel eller albumin-paklitaxel som monoterapi eller i kombination med andra behandlingar vid något stadium av sjukdomen.
4. Har tidigare fått strålbehandling inom 2 veckor efter start av studieintervention eller har fått lungstrålbehandling >30 Gy inom 6 månader före första dos av studieintervention. Deltagarna måste ha återhämtat sig från alla strålningsrelaterade toxiciteter, inte behöva kortikosteroider och inte ha haft strålningspneumonit. En 1 veckas tvättning är tillåten för palliativ strålning (≤2 veckors strålbehandling) mot icke-CNS-sjukdom.

5. Har genomgått en större operation inom 3 veckor före första dosen av studieinterventioner.

   Obs: Adekvat sårläkning efter större operation måste bedömas kliniskt, oberoende av tid som förflutit för kvalificering.

6. Aktiv hemoptys (ljusrött blod på minst 0,5 tesked) inom 3 veckor före den första dosen av studieläkemedlet.

7. Har röntgenbevis på större blodkärlsinvasion/infiltration. I bröstet inkluderar stora blodkärl huvudlungartären, vänster och höger lungartär, de 4 stora lungvenerna, den övre eller nedre hålvenen och aortan.

   Obs: Graden av närhet till större blodkärl bör övervägas på grund av den potentiella risken för allvarliga blödningar i samband med tumörkrympning/nekros efter behandling med lenvatinib.

8. Har redan existerande ≥Grad 3 gastrointestinala eller icke-gastrointestinala fistel.
9. Har urinprotein ≥1 g/24 timmar. Obs: Deltagare med proteinuri ≥2+ (≥100 mg/dL) på urinstickstestning eller urinanalys kommer att genomgå 24-timmars urininsamling för kvantitativ bedömning av proteinuri.
10. Har en LVEF under det institutionella (eller lokala laboratoriets) normala intervall, bestämt med ekokardiogram (ECHO). ELLER har förlängning av QTcF-intervall till >480 ms enligt EKG.
11. Gastrointestinal malabsorption eller något annat tillstånd som kan påverka absorptionen av lenvatinib
12. Har fått ett levande vaccin eller levande försvagat vaccin inom 30 dagar före den första dosen av studieintervention. Administrering av dödade vacciner är tillåtet.
13. Deltar för närvarande i eller har deltagit i en studie av ett prövningsmedel eller har använt en prövningsapparat inom 4 veckor före den första dosen av studieintervention.

14. Har kliniskt signifikant hjärt-kärlsjukdom inom 12 månader från den första dosen av studieintervention, inklusive New York Heart Association klass III eller IV hjärtsvikt, instabil angina, hjärtinfarkt, cerebral vaskulär olycka eller hjärtarytmi associerad med hemodynamisk instabilitet.

    Obs: Medicinskt kontrollerad arytmi skulle vara tillåten.

15. Har en diagnos av immunbrist eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i en dosering som överstiger 10 mg dagligen av prednisonekvivalenter) eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.
16. Har en känd historia av ytterligare en malignitet, förutom om deltagaren har genomgått potentiellt botande terapi utan tecken på återfall av sjukdomen under 3 år sedan behandlingen påbörjades. Obs: Kravet på inga tecken på sjukdom under 3 år gäller inte för NSCLC för vilken en deltagare är inskriven i studien. Detta tidskrav gäller inte heller deltagare som genomgått framgångsrik definitiv resektion av basalcellscancer i huden, ytlig blåscancer, skivepitelcancer i huden, in situ livmoderhalscancer eller andra in situ cancerformer.
17. Har kända aktiva CNS-metastaser och/eller karcinomatös meningit. Deltagare med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta under förutsättning att de är radiologiskt stabila, d.v.s. utan tecken på progression i minst 4 veckor genom upprepad bildtagning (observera att den upprepade avbildningen bör utföras under studiescreening), kliniskt stabila och utan krav på steroidbehandling i minst 14 dagar före första dos av studieintervention.
18. Har aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling och är tillåten.
19. Har en historia av (icke-infektiös) pneumonit/interstitiell lungsjukdom som krävde steroider eller har aktuell pneumonit/interstitiell lungsjukdom.
20. Har en aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
21. Har allvarlig överkänslighet (≥Grad 3) mot pembrolizumab och/eller något av dess hjälpämnen.
22. Har en känslighet för något av hjälpämnena som ingår i Albumin-paklitaxel och/eller Lenvatinib.
23. Har en känd historia av infektion med humant immunbristvirus (HIV).

24. Har aktiv Hepatit B-infektion (definierad som HBsAg-positiv och/eller detekterbar HBV-DNA) eller Hepatit C-virus (definierad som anti-HCV Ab-positiv och detekterbar HCV-RNA).

    Obs: Hepatit B och C screeningtest krävs inte om inte:

    • Känd historia av HBV- och HCV-infektion
    • Enligt uppdrag av den lokala hälsomyndigheten
25. Har en historia eller aktuella bevis på något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse eller annan omständighet som kan förvirra resultaten av studien, störa deltagarens deltagande under hela studiens varaktighet, så att det inte är i bästa intresse för deltagaren att delta, enligt den behandlande utredarens uppfattning.
26. Har kända psykiatriska störningar eller missbruksproblem som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången.
27. Är gravid eller ammar eller förväntar sig att bli gravid eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av studien, med början med screeningbesöket till och med 120 dagar efter den sista dosen av provbehandlingen.
28. Har genomgått en allogen vävnad/fast organtransplantation.