Eficácia e segurança de Nab-paclitaxel-Lenvatinibe-Pembrolizumabe como tratamento de segunda linha em pacientes com NSCLC avançado

Critério de inclusão

1. Participantes do sexo masculino/feminino que tenham pelo menos 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado (CIF) com diagnóstico histologicamente confirmado de NSCLC metastático não escamoso (Manual de Estadiamento AJCC, Versão 8) serão inscritos neste estudo.
2. O uso de contraceptivos por homens e mulheres deve ser consistente com os regulamentos locais relativos aos métodos contraceptivos para aqueles que participam de estudos clínicos.

3. Os participantes do sexo masculino são elegíveis para participar do estudo se concordarem com o seguinte durante o período de intervenção e por pelo menos 180 dias após a última dose da intervenção do estudo:

   Ser abstinente de relações heterossexuais como seu estilo de vida preferido e habitual (abstinência de longo prazo e persistente) e concordar em permanecer abstinente OU deve concordar em usar contracepção, a menos que seja confirmado ser azoospermia (vasectomizada ou secundária a causa médica) como:

   A. Concordar em usar um preservativo masculino mais o uso de um método contraceptivo adicional pelo parceiro ao ter relações sexuais peniano-vaginais com uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP) que não esteja grávida no momento. Nota: Homens com parceira grávida ou amamentando devem concordar em permanecer abstinentes de relações peniano-vaginais ou usar preservativo masculino durante cada episódio de penetração peniano-vaginal.

   B. O uso de anticoncepcionais por homens deve ser consistente com os regulamentos locais relativos aos métodos contraceptivos para aqueles que participam de estudos clínicos. Se os requisitos de contracepção no rótulo local para qualquer uma das intervenções do estudo forem mais rigorosos do que os requisitos acima, os requisitos do rótulo local deverão ser seguidos.

   C. Observe que 7 dias após a interrupção do lenvatinibe, se o participante estiver tomando apenas pembrolizumabe, nenhuma medida contraceptiva masculina será necessária. D. Abstenha-se de doar esperma por pelo menos 120 dias após a última dose de Lenvatinibe.

4. A participante do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida ou amamentando e se aplicar pelo menos uma das seguintes condições:

   A. Não é uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP).

   B. Um WOCBP que concorda em seguir o método contraceptivo que é altamente eficaz (com uma taxa de falha <1% ao ano), com baixa dependência do usuário, ou abster-se de relações heterossexuais como seu estilo de vida preferido e habitual (abstinente por um longo período). prazo e persistente), durante o período de tratamento e por pelo menos 120 dias após a última dose de pembrolizumabe ou 30 dias após a última dose de lenvatinibe, tratamento do estudo e concorda em não doar óvulos (óvulos, oócitos) a terceiros ou congelar /guarde-os para uso próprio com a finalidade de reprodução durante este período. O investigador deve avaliar o potencial de falha do método contraceptivo (ou seja, não adesão, iniciado recentemente) em relação à primeira dose da intervenção do estudo.

   C. Um WOCBP deve ter um teste de gravidez altamente sensível negativo (urina ou soro conforme exigido pelos regulamentos locais) dentro de 24 horas antes da primeira dose da intervenção do estudo.

   D. Se um teste de urina não puder ser confirmado como negativo (ou seja, um resultado ambíguo), é necessário um teste sérico de gravidez. Nesses casos, a participante deve ser excluída da participação se o resultado sérico de gravidez for positivo.

   E. O investigador é responsável pela revisão do histórico médico, histórico menstrual e atividade sexual recente para diminuir o risco de inclusão de uma mulher com gravidez precoce não detectada.

5. Os participantes devem ter progredido no tratamento com um mAb anti-PD-1/L1 administrado em combinação com quimioterapia dupla de platina concomitantemente como tratamento de primeira linha. Os participantes que receberam Anti-PD-1/PD-L1 (como monoterapia ou em combinação com quimioterapia) como tratamento inicial em NSCLC em estágio inicial ou localmente avançado NÃO devem ser inscritos neste estudo. A progressão do tratamento anti-PD-1/PD-L1 é definida pelo cumprimento de todos os seguintes critérios:

   A. Recebeu pelo menos 2 doses de um mAb anti-PD-1/L1 aprovado

   B. Demonstrou progressão da doença após anti-PD-1/L1 conforme definido por RECIST v1.1. A evidência inicial de DP deve ser confirmada por uma segunda avaliação não inferior a 4 semanas a partir da data da primeira progressão documentada da doença, na ausência de progressão clínica rápida. Os participantes elegíveis devem ter pelo menos 2 imagens pré-estudo como evidência confirmada de DP (avaliada pelo investigador) no tratamento do mAb anti-PD-1/L1 antes da intervenção do estudo.

   C. A doença progressiva foi documentada dentro de 12 semanas a partir da última dose do mAb anti-PD-1/L1,

6. Ter confirmação de que a terapia dirigida por EGFR, ALK ou ROS1 não é indicada como terapia primária. Sujeitos que falharam na terapia dirigida não são elegíveis para o estudo.
7. O participante (ou representante legalmente aceitável, se aplicável) fornece consentimento informado por escrito para o estudo.
8. Ter doença mensurável (pelo menos 1 lesão mensurável por tomografia computadorizada ou ressonância magnética) com base no RECIST 1.1. Lesões situadas em uma área previamente irradiada são consideradas mensuráveis ​​se a progressão tiver sido demonstrada nessas lesões.
9. Ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1. A avaliação do ECOG deve ser realizada dentro de 7 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo.
10. Ter uma expectativa de vida de pelo menos 3 meses e função orgânica adequada conforme definido na tabela a seguir.
11. Ter pressão arterial (PA) adequadamente controlada com ou sem medicamentos anti-hipertensivos, definida como PA≤150/90mmHg e nenhuma alteração nos medicamentos anti-hipertensivos dentro de 1 semana antes do início do tratamento.

Critério de exclusão:

1. Um WOCBP que tenha um teste de gravidez de urina positivo 72 horas antes do início do tratamento. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste sérico de gravidez.
2. Recebeu terapia anterior em qualquer estágio da doença com qualquer anti-VEGF-TKI (ou seja, Bevacizumab, Lenvatinib, Anlotinib, Apatinib, etc.) em monoterapia ou em combinação com um inibidor anti-PD-1/L1.
3. Recebeu anteriormente Paclitaxel, Docetaxel ou Albumina-paclitaxel em monoterapia ou em combinação com outras terapias em qualquer estágio da doença.
4. Recebeu radioterapia prévia dentro de 2 semanas do início da intervenção do estudo ou recebeu radioterapia pulmonar >30 Gy dentro de 6 meses antes da primeira dose da intervenção do estudo. Os participantes devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação, não necessitar de corticosteróides e não ter tido pneumonite por radiação. Um intervalo de 1 semana é permitido para radiação paliativa (≤2 semanas de radioterapia) para doenças não relacionadas ao SNC.

5. Foi submetido a uma grande cirurgia nas 3 semanas anteriores à primeira dose das intervenções do estudo.

   Nota: A cicatrização adequada de feridas após uma cirurgia de grande porte deve ser avaliada clinicamente, independentemente do tempo decorrido para elegibilidade.

6. Hemoptise ativa (sangue vermelho vivo de pelo menos 0,5 colher de chá) nas 3 semanas anteriores à primeira dose do medicamento do estudo.

7. Tem evidência radiográfica de invasão/infiltração de grandes vasos sanguíneos. No tórax, os principais vasos sanguíneos incluem a artéria pulmonar principal, as artérias pulmonares esquerda e direita, as 4 veias pulmonares principais, a veia cava superior ou inferior e a aorta.

   Nota: O grau de proximidade dos principais vasos sanguíneos deve ser considerado devido ao risco potencial de hemorragia grave associada à redução/necrose do tumor após a terapêutica com lenvatinib.

8. Tem fístula gastrointestinal ou não gastrointestinal preexistente ≥ Grau 3.
9. Possui proteína na urina ≥1 g/24 horas. Nota: Os participantes com proteinúria ≥2+ (≥100 mg/dL) no teste de urina com tira reagente ou urinálise serão submetidos à coleta de urina de 24 horas para avaliação quantitativa da proteinúria.
10. Tem FEVE abaixo da faixa normal institucional (ou laboratorial local), conforme determinado pelo ecocardiograma (ECO). OU tem prolongamento do intervalo QTcF para> 480 ms de acordo com o ECG.
11. Má absorção gastrointestinal ou qualquer outra condição que possa afetar a absorção de lenvatinibe
12. Recebeu uma vacina viva ou vacina viva atenuada 30 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo. A administração de vacinas mortas é permitida.
13. Está atualmente participando ou participou de um estudo de um agente experimental ou usou um dispositivo experimental nas 4 semanas anteriores à primeira dose da intervenção do estudo.

14. Tem doença cardiovascular clinicamente significativa dentro de 12 meses a partir da primeira dose da intervenção do estudo, incluindo insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV da New York Heart Association, angina instável, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral ou arritmia cardíaca associada à instabilidade hemodinâmica.

    Nota: Arritmia controlada clinicamente seria permitida.

15. Tem diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia esteróide sistêmica crônica (em dosagem superior a 10 mg diários de equivalente de prednisona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora nos 7 dias anteriores à primeira dose do medicamento do estudo.
16. Tem história conhecida de malignidade adicional, exceto se o participante tiver sido submetido a terapia potencialmente curativa sem evidência de recorrência da doença por 3 anos desde o início dessa terapia. Nota: O requisito de ausência de evidência de doença durante 3 anos não se aplica ao NSCLC para o qual um participante está inscrito no estudo. Este requisito de tempo também não se aplica aos participantes que foram submetidos à ressecção definitiva bem-sucedida de carcinoma basocelular da pele, câncer superficial de bexiga, carcinoma espinocelular da pele, câncer cervical in situ ou outros cânceres in situ.
17. Tem metástases ativas no SNC e/ou meningite carcinomatosa. Participantes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar, desde que estejam radiologicamente estáveis, ou seja, sem evidência de progressão por pelo menos 4 semanas por repetição de imagens (observe que a repetição de imagens deve ser realizada durante a triagem do estudo), clinicamente estáveis ​​e sem necessidade de tratamento com esteróides por pelo menos 14 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo.
18. Tem doença autoimune ativa que necessitou de tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteróides ou medicamentos imunossupressores). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico e é permitida.
19. Tem histórico de pneumonite/doença pulmonar intersticial (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou tem pneumonite/doença pulmonar intersticial atual.
20. Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.
21. Tem hipersensibilidade grave (≥Grau 3) ao pembrolizumab e/ou a qualquer um dos seus excipientes.
22. Tem sensibilidade a qualquer um dos excipientes contidos na Albumina-paclitaxel e/ou Lenvatinib.
23. Tem histórico conhecido de infecção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV).

24. Tem infecção ativa por hepatite B (definida como HBsAg positivo e/ou DNA de HBV detectável) ou infecção por vírus da hepatite C (definida como anti-HCV Ab positivo e RNA de HCV detectável).

    Nota: Os testes de rastreio da hepatite B e C não são necessários, a menos que:

    • História conhecida de infecção por HBV e HCV
    • Conforme exigido pela autoridade de saúde local
25. Tem histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial ou outra circunstância que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do participante durante toda a duração do estudo, de modo que não seja do melhor interesse do o participante participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
26. Conhece transtornos psiquiátricos ou de abuso de substâncias que possam interferir na cooperação com os requisitos do estudo.
27. Está grávida ou amamentando ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a consulta de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento experimental.
28. Teve um transplante alogênico de tecido/órgão sólido.