Účinnost a bezpečnost Nab-paclitaxel-Lenvatinib-Pembrolizumab jako léčba druhé linie u pacientů s pokročilým NSCLC

Kritéria pro zařazení

1. Do této studie budou zařazeni muži/ženy, kterým je v den podpisu informovaného souhlasu (ICF) alespoň 18 let s histologicky potvrzenou diagnózou metastatického neskvamózního NSCLC (AJCC Staging Manuál, verze 8).
2. Používání antikoncepce muži a ženami by mělo být v souladu s místními předpisy týkajícími se metod antikoncepce pro účastníky klinických studií.

3. Mužští účastníci se mohou studie zúčastnit, pokud během období intervence a po dobu alespoň 180 dnů po poslední dávce studijní intervence souhlasí s následujícím:

   Zdržovat se heterosexuálního styku jako svého preferovaného a obvyklého životního stylu (abstinovat dlouhodobě a trvale) a souhlasit s tím, že zůstanete abstinentem NEBO musíte souhlasit s používáním antikoncepce, pokud se nepotvrdí, že jde o azoospermii (vazektomii nebo sekundární lékařskou příčinu) jako:

   Odp. Poznámka: Muži s těhotnou nebo kojící partnerkou musí souhlasit s tím, že se zdrží vaginálního pohlavního styku nebo budou používat mužský kondom během každé epizody vaginální penetrace penisu.

   B. Používání antikoncepce muži by mělo být v souladu s místními předpisy týkajícími se metod antikoncepce pro účastníky klinických studií. Pokud jsou požadavky na antikoncepci v místním štítku pro některý ze studijních zásahů přísnější než požadavky výše, je třeba dodržovat požadavky místního štítku.

   C. Vezměte prosím na vědomí, že 7 dní po vysazení lenvatinibu, pokud účastník užívá pouze pembrolizumab, nejsou nutná žádná mužská antikoncepční opatření. D. Zdržte se darování spermatu po dobu nejméně 120 dnů po poslední dávce lenvatinibu.

4. Účastnice se může zúčastnit, pokud není těhotná nebo nekojí a platí alespoň jedna z následujících podmínek:

   A. Nejedná se o ženu ve fertilním věku (WOCBP).

   B. WOCBP, který souhlasí s tím, že bude dodržovat antikoncepční metodu, která je vysoce účinná (s mírou selhání <1 % ročně), s nízkou uživatelskou závislostí nebo bude abstinovat od heterosexuálního styku jako svého preferovaného a obvyklého životního stylu (abstinence po dlouhou dobu dlouhodobě a trvale), během léčebného období a po dobu nejméně 120 dnů po poslední dávce pembrolizumabu nebo 30 dnů po poslední dávce lenvatinibu, studovaná léčba, a souhlasí s tím, že nebude darovat vajíčka (vajíčka, oocyty) jiným osobám ani nezmrazit /uchovávat je po tuto dobu pro vlastní potřebu za účelem reprodukce. Zkoušející by měl vyhodnotit potenciál selhání antikoncepční metody (tj. nedodržování, nedávno zahájené) ve vztahu k první dávce studijní intervence.

   C. WOCBP musí mít negativní vysoce citlivý těhotenský test (moč nebo sérum podle požadavků místních předpisů) do 24 hodin před první dávkou studijního zásahu.

   D. Pokud test moči nemůže být potvrzen jako negativní (tj. nejednoznačný výsledek), je vyžadován sérový těhotenský test. V takových případech musí být účastnice vyloučena z účasti, pokud je výsledek těhotenství v séru pozitivní.

   E. Zkoušející je odpovědný za přezkoumání lékařské anamnézy, menstruační anamnézy a nedávné sexuální aktivity, aby se snížilo riziko zařazení ženy s časným nezjištěným těhotenstvím.

5. Účastníci museli postoupit v léčbě anti-PD-1/L1 mAb podávanou v kombinaci s chemoterapií platinového dubletu souběžně jako léčba první linie. Účastníci, kteří dostali Anti-PD-1/PD-L1 (buď jako monoterapii nebo v kombinaci s chemoterapií) jako počáteční léčbu v časném stadiu nebo lokálně pokročilého NSCLC, by NEMĚLI být do této studie zařazeni. Progrese léčby anti-PD-1/PD-L1 je definována splněním všech následujících kritérií:

   A. Dostal alespoň 2 dávky schválené anti-PD-1/L1 mAb

   B. Prokázal progresi onemocnění po anti-PD-1/L1, jak je definováno v RECIST v1.1. Počáteční důkaz PD má být potvrzen druhým hodnocením ne méně než 4 týdny od data první zdokumentované progrese onemocnění, pokud nedochází k rychlé klinické progresi. Způsobilí účastníci by měli mít alespoň 2 snímky před zahájením studie jako potvrzený důkaz PD (posouzeno zkoušejícím) při léčbě anti-PD-1/L1 mAb před intervencí ve studii.

   C. Progresivní onemocnění bylo dokumentováno do 12 týdnů od poslední dávky anti-PD-1/L1 mAb,

6. Mít potvrzení, že terapie zaměřená na EGFR, ALK nebo ROS1 není indikována jako primární terapie. Subjekty, které neuspěly v řízené terapii, nejsou způsobilé pro studii.
7. Účastník (nebo případně právně přijatelný zástupce) poskytuje písemný informovaný souhlas se studiem.
8. Mít měřitelné onemocnění (alespoň 1 měřitelnou lézi pomocí CT nebo MRI) na základě RECIST 1.1. Léze umístěné v dříve ozářené oblasti se považují za měřitelné, pokud byla u takových lézí prokázána progrese.
9. Mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 1. Hodnocení ECOG je třeba provést do 7 dnů před první dávkou studijní intervence.
10. Mít očekávanou délku života alespoň 3 měsíce a přiměřenou funkci orgánů, jak je definováno v následující tabulce.
11. Mít adekvátně kontrolovaný krevní tlak (TK) s antihypertenzními léky nebo bez nich, definovaný jako TK ≤ 150/90 mmHg a žádnou změnu v antihypertenzních medikacích během 1 týdne před zahájením léčby.

Kritéria vyloučení:

1. WOCBP, který má pozitivní těhotenský test v moči do 72 hodin před zahájením léčby. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.
2. Podstoupil předchozí terapii v jakékoli fázi onemocnění jakýmikoli anti-VEGF-TKI (tj. Bevacizumab, Lenvatinib, Anlotinib, Apatinib atd.) jako monoterapie nebo v kombinaci s anti-PD-1/L1 inhibitorem.
3. Předtím dostával paklitaxel, docetaxel nebo albumin-paclitaxel v monoterapii nebo v kombinaci s jinými terapiemi v jakékoli fázi onemocnění.
4. Absolvoval předchozí radioterapii do 2 týdnů od zahájení studijní intervence nebo dostal plicní radiační terapii > 30 Gy během 6 měsíců před první dávkou studijní intervence. Účastníci se museli zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, nepotřebovali kortikosteroidy a neměli radiační pneumonitidu. U paliativního ozařování (≤ 2 týdny radioterapie) u onemocnění mimo CNS je povolena 1 týdenní eliminace.

5. Prodělal větší chirurgický zákrok během 3 týdnů před první dávkou studijních intervencí.

   Poznámka: Adekvátní hojení ran po velkém chirurgickém zákroku musí být posouzeno klinicky, nezávisle na uplynulém čase pro způsobilost.

6. Aktivní hemoptýza (jasně červená krev alespoň 0,5 čajové lžičky) během 3 týdnů před první dávkou studovaného léku.

7. Má rentgenový důkaz velké invaze/infiltrace krevních cév. Mezi hlavní krevní cévy v hrudníku patří hlavní plicní tepna, levá a pravá plicní tepna, 4 hlavní plicní žíly, horní nebo dolní dutá žíla a aorta.

   Poznámka: Je třeba vzít v úvahu stupeň blízkosti hlavních krevních cév kvůli potenciálnímu riziku závažného krvácení spojeného se zmenšením/nekrózou tumoru po léčbě lenvatinibem.

8. Má již existující gastrointestinální nebo negastrointestinální píštěl ≥3. stupně.
9. Má bílkoviny v moči ≥1 g/24 hodin. Poznámka: Účastníci s proteinurií ≥2+ (≥100 mg/dl) při testování moči pomocí proužků nebo analýzy moči podstoupí 24hodinový sběr moči pro kvantitativní hodnocení proteinurie.
10. Má LVEF pod ústavním (nebo místním laboratorním) normálním rozmezím, jak je stanoveno na echokardiogramu (ECHO). OR má Prodloužení intervalu QTcF na >480 ms podle EKG.
11. Gastrointestinální malabsorpce nebo jakýkoli jiný stav, který by mohl ovlivnit absorpci lenvatinibu
12. Dostal živou vakcínu nebo živou atenuovanou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studijní intervence. Podání usmrcených vakcín je povoleno.
13. V současné době se účastní nebo se účastnil studie zkoumající látky nebo použil zkoušené zařízení během 4 týdnů před první dávkou studijní intervence.

14. Má klinicky významné kardiovaskulární onemocnění do 12 měsíců od první dávky studijní intervence, včetně městnavého srdečního selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association, nestabilní anginy pectoris, infarktu myokardu, mozkové cévní příhody nebo srdeční arytmie spojené s hemodynamickou nestabilitou.

    Poznámka: Lékařsky kontrolovaná arytmie by byla povolena.

15. Má diagnózu imunodeficience nebo dostává chronickou systémovou léčbu steroidy (v dávce přesahující 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou studovaného léku.
16. Má známou anamnézu dalšího maligního onemocnění, kromě případů, kdy účastník podstoupil potenciálně kurativní terapii bez známek recidivy onemocnění po dobu 3 let od zahájení této terapie. Poznámka: Požadavek na žádné známky onemocnění po dobu 3 let se nevztahuje na NSCLC, pro které je účastník zařazen do studie. Tento časový požadavek se rovněž nevztahuje na účastníky, kteří podstoupili úspěšnou definitivní resekci bazocelulárního karcinomu kůže, povrchového karcinomu močového měchýře, spinocelulárního karcinomu kůže, in situ karcinomu děložního čípku nebo jiného in situ karcinomu.
17. Má známé aktivní metastázy do CNS a/nebo karcinomatózní meningitidu. Účastníci s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou radiologicky stabilní, tj. bez známek progrese po dobu alespoň 4 týdnů opakovaným zobrazením (všimněte si, že opakované zobrazení by mělo být provedeno během screeningu studie), klinicky stabilní a bez nutnosti léčby steroidy po dobu alespoň 14 dnů před první dávkou studijní intervence.
18. Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby a je povolena.
19. Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění, které vyžadovalo steroidy, nebo má současnou pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění.
20. Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.
21. Má závažnou přecitlivělost (≥3. stupeň) na pembrolizumab a/nebo na kteroukoli jeho pomocnou látku.
22. Je citlivý na kteroukoli pomocnou látku obsaženou v albuminu-paklitaxelu a/nebo lenvatinibu.
23. Má známou anamnézu infekce virem lidské imunodeficience (HIV).

24. Má aktivní hepatitidu B (definovanou jako HBsAg pozitivní a/nebo detekovatelnou HBV DNA) nebo virovou hepatitidu C (definovanou jako anti-HCV Ab pozitivní a detekovatelnou HCV RNA).

    Poznámka: Screeningové testy na hepatitidu B a C se nevyžadují, pokud:

    • Známá anamnéza infekce HBV a HCV
    • Jak nařídil místní zdravotnický úřad
25. má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě nebo jiné okolnosti, které by mohly zmást výsledky studie, narušit účast účastníka po celou dobu trvání studie, takže to není v nejlepším zájmu účastníka k účasti podle názoru ošetřujícího zkoušejícího.
26. Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
27. Je těhotná nebo kojí nebo očekává, že otěhotní nebo zplodí děti během plánované doby trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce zkušební léčby.
28. Má alogenní transplantaci tkáně/pevného orgánu.