Effekt og sikkerhed af Nab-paclitaxel-Lenvatinib-Pembrolizumab som andenlinjebehandling hos avancerede NSCLC-patienter

Inklusionskriterier

1. Mandlige/kvindelige deltagere, der er mindst 18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke (ICF) med histologisk bekræftet diagnose af metastatisk nonsquamous NSCLC (AJCC Staging Manual, Version 8), vil blive tilmeldt denne undersøgelse.
2. Præventionsbrug af mænd og kvinder bør være i overensstemmelse med lokale regler vedrørende præventionsmetoder for dem, der deltager i kliniske undersøgelser.

3. Mandlige deltagere er berettiget til at deltage i undersøgelsen, hvis de accepterer følgende i løbet af interventionsperioden og i mindst 180 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesintervention:

   Afholde sig fra heteroseksuelt samleje som deres foretrukne og sædvanlige livsstil (afholdende på lang sigt og vedvarende) og acceptere at forblive afholdende ELLER skal acceptere at bruge prævention, medmindre det bekræftes at være azoospermi (vasektomiseret eller sekundær til medicinsk årsag) som:

   A. Aftal at bruge et mandligt kondom plus partnerbrug af en yderligere præventionsmetode, når du har penis-vaginalt samleje med en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP), som ikke er gravid i øjeblikket. Bemærk: Mænd med en gravid eller ammende partner skal acceptere at forblive afholdende fra penis-vaginalt samleje eller bruge et mandligt kondom under hver episode af penis-vaginal penetration.

   B. Præventionsbrug af mænd bør være i overensstemmelse med lokale regler vedrørende præventionsmetoder for dem, der deltager i kliniske undersøgelser. Hvis præventionskravene i det lokale mærke for nogen af ​​undersøgelsesinterventionerne er strengere end kravene ovenfor, skal de lokale mærkekrav følges.

   C. Bemærk venligst, at 7 dage efter, at lenvatinib er stoppet, hvis deltageren kun tager pembrolizumab, er der ikke behov for mandlige præventionsforanstaltninger. D. Afstå fra at donere sæd i mindst 120 dage efter den sidste dosis Lenvatinib.

4. Kvindelig deltager er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid eller ikke ammer, og mindst én af følgende betingelser gælder:

   A. Ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP).

   B. En WOCBP, der indvilliger i at følge den præventionsmetode, der er yderst effektiv (med en fejlrate på <1 % om året), med lav brugerafhængighed, eller afholde sig fra heteroseksuelt samleje som deres foretrukne og sædvanlige livsstil (afholdende på en lang termin og vedvarende basis), under behandlingsperioden og i mindst 120 dage efter den sidste dosis af pembrolizumab eller 30 dage efter den sidste dosis af lenvatinib, undersøgelsesbehandling, og accepterer ikke at donere æg (æg, oocytter) til andre eller fryse /opbevare disse til eget brug med henblik på reproduktion i denne periode. Investigatoren bør evaluere potentialet for svigt af svangerskabsforebyggende metode (dvs. manglende overholdelse, nyligt påbegyndt) i forhold til den første dosis af undersøgelsesintervention.

   C. En WOCBP skal have negativ meget følsom graviditetstest (urin eller serum som krævet af lokale regler) inden for 24 timer før den første dosis af undersøgelsesintervention.

   D. Hvis en urintest ikke kan bekræftes som negativ (dvs. et tvetydigt resultat), er en serumgraviditetstest påkrævet. I sådanne tilfælde skal deltageren udelukkes fra deltagelse, hvis serumgraviditetsresultatet er positivt.

   E. Efterforskeren er ansvarlig for gennemgang af sygehistorie, menstruationshistorie og nylig seksuel aktivitet for at mindske risikoen for inklusion af en kvinde med en tidlig uopdaget graviditet.

5. Deltagerne skal være gået videre med behandling med en anti-PD-1/L1 mAb administreret i kombination med platin dublet kemoterapi samtidig som førstelinjebehandling. Deltagere, der har modtaget Anti-PD-1/PD-L1 (enten som monoterapi eller i kombination med kemoterapi) som indledende behandling på et tidligt stadie eller lokalt fremskreden NSCLC, bør IKKE optages i denne undersøgelse. Anti-PD-1/PD-L1 behandlingsprogression defineres ved at opfylde alle følgende kriterier:

   A. Har modtaget mindst 2 doser af en godkendt anti-PD-1/L1 mAb

   B. Har påvist sygdomsprogression efter anti-PD-1/L1 som defineret af RECIST v1.1. De første tegn på PD skal bekræftes ved en anden vurdering mindst 4 uger fra datoen for den første dokumenterede sygdomsprogression, i fravær af hurtig klinisk progression. Kvalificerede deltagere skal have mindst 2 billeder før undersøgelsen som bekræftet bevis for PD (vurderet af investigator) på behandling af anti-PD-1/L1 mAb før undersøgelsens intervention.

   C. Progressiv sygdom er blevet dokumenteret inden for 12 uger fra den sidste dosis af anti-PD-1/L1 mAb,

6. Få bekræftet, at EGFR-, ALK- eller ROS1-rettet behandling ikke er indiceret som primær behandling. Forsøgspersoner, der har fejlet styret terapi, er ikke kvalificerede til undersøgelsen.
7. Deltageren (eller juridisk acceptabel repræsentant, hvis det er relevant) giver skriftligt informeret samtykke til forsøget.
8. Har målbar sygdom (mindst 1 målbar læsion ved CT eller MR) baseret på RECIST 1.1. Læsioner beliggende i et tidligere bestrålet område anses for at kunne måles, hvis der er påvist progression i sådanne læsioner.
9. Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 til 1. ECOG-evaluering skal udføres inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesintervention.
10. Har en forventet levetid på mindst 3 måneder og tilstrækkelig organfunktion som defineret i følgende tabel.
11. Har tilstrækkeligt kontrolleret blodtryk (BP) med eller uden antihypertensiv medicin, defineret som BP≤150/90 mmHg og ingen ændring i antihypertensiv medicin inden for 1 uge før behandlingsstart.

Ekskluderingskriterier:

1. En WOCBP, som har en positiv uringraviditetstest inden for 72 timer før behandlingsstart. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.
2. Har modtaget tidligere behandling på ethvert sygdomsstadium med anti-VEGF-TKI'er (dvs. Bevacizumab, Lenvatinib, Anlotinib, Apatinib osv.) som monoterapi eller i kombination med en anti-PD-1/L1-hæmmer.
3. Har tidligere modtaget Paclitaxel, Docetaxel eller Albumin-paclitaxel som monoterapi eller i kombination med andre terapier på ethvert sygdomsstadium.
4. Har modtaget tidligere strålebehandling inden for 2 uger efter start af undersøgelsesintervention eller har modtaget lungestrålebehandling >30 Gy inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelsesintervention. Deltagerne skal være kommet sig over alle strålingsrelaterede toksiciteter, ikke kræve kortikosteroider og ikke have haft strålingspneumonitis. En 1-uges udvaskning er tilladt for palliativ stråling (≤2 ugers strålebehandling) til ikke-CNS-sygdom.

5. Har haft en større operation inden for 3 uger før første dosis af undersøgelsesinterventioner.

   Bemærk: Tilstrækkelig sårheling efter større operation skal vurderes klinisk, uafhængigt af den tid, der er gået for berettigelse.

6. Aktiv hæmoptyse (lyserødt blod på mindst 0,5 teskefuld) inden for 3 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.

7. Har radiografisk tegn på større blodkarinvasion/infiltration. I brystet omfatter store blodkar hovedlungearterien, venstre og højre lungearterie, de 4 store lungevener, vena cava superior eller inferior og aorta.

   Bemærk: Graden af ​​nærhed til større blodkar bør overvejes på grund af den potentielle risiko for alvorlig blødning forbundet med tumorsvind/nekrose efter behandling med lenvatinib.

8. Har allerede eksisterende ≥Grade 3 gastrointestinal eller ikke-gastrointestinal fistel.
9. Har urinprotein ≥1 g/24 timer. Bemærk: Deltagere med proteinuri ≥2+ (≥100 mg/dL) på urinstikprøve eller urinanalyse vil gennemgå 24-timers urinopsamling til kvantitativ vurdering af proteinuri.
10. Har en LVEF under det institutionelle (eller lokale laboratorie) normalområde, som bestemt ved ekkokardiogram (ECHO). ELLER har forlængelse af QTcF-interval til >480 ms i henhold til EKG.
11. Gastrointestinal malabsorption eller enhver anden tilstand, der kan påvirke absorptionen af ​​lenvatinib
12. Har modtaget en levende vaccine eller levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelsesintervention. Administration af dræbte vacciner er tilladt.
13. Deltager i øjeblikket i eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller har brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesintervention.

14. Har klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom inden for 12 måneder fra første dosis af undersøgelsesintervention, inklusive New York Heart Association klasse III eller IV kongestiv hjertesvigt, ustabil angina, myokardieinfarkt, cerebral vaskulær ulykke eller hjertearytmi forbundet med hæmodynamisk ustabilitet.

    Bemærk: Medicinsk kontrolleret arytmi ville være tilladt.

15. Har en diagnose af immundefekt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i en dosis på over 10 mg dagligt prædnisonækvivalent) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
16. Har en kendt anamnese med en yderligere malignitet, undtagen hvis deltageren har gennemgået potentielt helbredende behandling uden tegn på sygdomsfornyelse i 3 år siden påbegyndelse af den pågældende behandling. Bemærk: Kravet om ingen tegn på sygdom i 3 år gælder ikke for den NSCLC, som en deltager er tilmeldt undersøgelsen til. Dette tidskrav gælder heller ikke for deltagere, som har gennemgået en vellykket definitiv resektion af basalcellekarcinom i huden, overfladisk blærekræft, pladecellekræft i huden, in situ livmoderhalskræft eller andre in situ kræftformer.
17. Har kendte aktive CNS-metastaser og/eller karcinomatøs meningitis. Deltagere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er radiologisk stabile, dvs. uden tegn på progression i mindst 4 uger ved gentagen billeddannelse (bemærk, at gentagen billeddannelse skal udføres under undersøgelsesscreening), klinisk stabile og uden krav om steroidbehandling i mindst 14 dage før første dosis af undersøgelsesintervention.
18. Har aktiv autoimmun sygdom, som har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling og er tilladt.
19. Har en historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis/interstitiel lungesygdom, der krævede steroider, eller har aktuel pneumonitis/interstitiel lungesygdom.
20. Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
21. Har svær overfølsomhed (≥grad 3) over for pembrolizumab og/eller et eller flere af dets hjælpestoffer.
22. Har en følsomhed over for et eller flere af hjælpestofferne indeholdt i Albumin-paclitaxel og/eller Lenvatinib.
23. Har en kendt historie med human immundefektvirus (HIV) infektion.

24. Har aktiv Hepatitis B (defineret som HBsAg positiv og/eller påviselig HBV DNA) eller Hepatitis C virus (defineret som anti-HCV Ab positiv og påviselig HCV RNA) infektion.

    Bemærk: Hepatitis B- og C-screeningstest er ikke påkrævet, medmindre:

    • Kendt historie med HBV- og HCV-infektion
    • Som påbudt af den lokale sundhedsmyndighed
25. Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet eller andre forhold, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre deltagerens deltagelse i hele undersøgelsens varighed, således at det ikke er i den bedste interesse for deltageren til at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.
26. Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
27. Er gravid eller ammer eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af undersøgelsen, startende med screeningsbesøget indtil 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen.
28. Har fået transplanteret allogen væv/fast organ.