Wirksamkeit und Sicherheit von Nab-Paclitaxel-Lenvatinib-Pembrolizumab als Zweitlinientherapie bei fortgeschrittenen NSCLC-Patienten

Einschlusskriterien

1. Männliche/weibliche Teilnehmer, die am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung (Informed Consent, ICF) mindestens 18 Jahre alt sind und eine histologisch bestätigte Diagnose eines metastasierten nicht-plattenepithelialen NSCLC (AJCC Staging Manual, Version 8) haben, werden in diese Studie aufgenommen.
2. Die Anwendung von Verhütungsmitteln durch Männer und Frauen sollte im Einklang mit den örtlichen Vorschriften bezüglich der Verhütungsmethoden für diejenigen stehen, die an klinischen Studien teilnehmen.

3. Männliche Teilnehmer sind zur Teilnahme an der Studie berechtigt, wenn sie während des Interventionszeitraums und für mindestens 180 Tage nach der letzten Dosis der Studienintervention Folgendes zustimmen:

   Auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr als bevorzugten und üblichen Lebensstil verzichten (langfristige und anhaltende Abstinenz) und sich damit einverstanden erklären, abstinent zu bleiben ODER der Verwendung von Verhütungsmitteln zustimmen, es sei denn, es wird bestätigt, dass eine Azoospermie vorliegt (Vasektomie oder sekundär aus einer medizinischen Ursache), wie:

   A. Stimmen Sie der Verwendung eines Kondoms für den Mann und der Anwendung einer zusätzlichen Verhütungsmethode durch den Partner zu, wenn Sie Penis-Vaginal-Verkehr mit einer Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) haben, die derzeit nicht schwanger ist. Hinweis: Männer mit einer schwangeren oder stillenden Partnerin müssen zustimmen, auf Penis-Vaginal-Geschlechtsverkehr zu verzichten oder bei jeder Penis-Vaginal-Penetration ein Männerkondom zu verwenden.

   B. Die Anwendung von Verhütungsmitteln durch Männer sollte im Einklang mit den örtlichen Vorschriften bezüglich der Verhütungsmethoden für diejenigen stehen, die an klinischen Studien teilnehmen. Wenn die Verhütungsanforderungen im lokalen Etikett für eine der Studieninterventionen strenger sind als die oben genannten Anforderungen, müssen die lokalen Etikettanforderungen befolgt werden.

   C. Bitte beachten Sie, dass 7 Tage nach Absetzen von Lenvatinib keine Verhütungsmaßnahmen für Männer erforderlich sind, wenn der Teilnehmer nur Pembrolizumab erhält. D. Spenden Sie mindestens 120 Tage nach der letzten Lenvatinib-Dosis kein Sperma.

4. Eine weibliche Teilnehmerin ist zur Teilnahme berechtigt, wenn sie nicht schwanger ist oder nicht stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

   A. Keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP).

   B. Ein WOCBP, der sich bereit erklärt, eine Verhütungsmethode anzuwenden, die hochwirksam ist (mit einer Versagensrate von <1 % pro Jahr) und eine geringe Anwenderabhängigkeit aufweist, oder auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr als bevorzugten und üblichen Lebensstil zu verzichten (lange Abstinenz). auf befristeter und dauerhafter Basis), während des Behandlungszeitraums und für mindestens 120 Tage nach der letzten Pembrolizumab-Dosis oder 30 Tage nach der letzten Lenvatinib-Dosis, Studienbehandlung und verpflichtet sich, keine Eizellen (Eizellen, Eizellen) an andere zu spenden oder einzufrieren /Speichern Sie diese für den eigenen Gebrauch zum Zwecke der Vervielfältigung während dieses Zeitraums. Der Prüfer sollte die Möglichkeit eines Versagens der Verhütungsmethode (d. h. Nichteinhaltung, kürzlich eingeleitet) im Zusammenhang mit der ersten Dosis der Studienintervention bewerten.

   C. Ein WOCBP muss innerhalb von 24 Stunden vor der ersten Dosis der Studienintervention einen negativen hochempfindlichen Schwangerschaftstest (Urin oder Serum gemäß den örtlichen Vorschriften) haben.

   D. Wenn ein Urintest nicht als negativ bestätigt werden kann (d. h. ein nicht eindeutiges Ergebnis vorliegt), ist ein Serumschwangerschaftstest erforderlich. In solchen Fällen muss die Teilnehmerin bei positivem Serumschwangerschaftsergebnis von der Teilnahme ausgeschlossen werden.

   E. Der Prüfer ist für die Überprüfung der Krankengeschichte, der Menstruationsgeschichte und der jüngsten sexuellen Aktivität verantwortlich, um das Risiko für die Einbeziehung einer Frau mit einer frühen, unerkannten Schwangerschaft zu verringern.

5. Bei den Teilnehmern muss die Behandlung mit einem Anti-PD-1/L1-mAb, der gleichzeitig in Kombination mit einer Platin-Duplett-Chemotherapie als Erstlinienbehandlung verabreicht wurde, Fortschritte gemacht haben. Teilnehmer, die Anti-PD-1/PD-L1 (entweder als Monotherapie oder in Kombination mit Chemotherapie) als Erstbehandlung im Frühstadium oder lokal fortgeschrittenen NSCLC erhalten haben, sollten NICHT in diese Studie aufgenommen werden. Der Fortschritt der Anti-PD-1/PD-L1-Behandlung wird durch die Erfüllung aller folgenden Kriterien definiert:

   A. Hat mindestens 2 Dosen eines zugelassenen Anti-PD-1/L1-mAb erhalten

   B. Hat ein Fortschreiten der Krankheit nach Anti-PD-1/L1 gemäß RECIST v1.1 gezeigt. Der erste Nachweis einer Parkinson-Krankheit muss durch eine zweite Beurteilung bestätigt werden, die spätestens 4 Wochen nach dem Datum des ersten dokumentierten Fortschreitens der Krankheit erfolgt, sofern kein rascher klinischer Fortschritt vorliegt. Berechtigte Teilnehmer sollten vor der Studienintervention über mindestens 2 Vorstudienbilder als bestätigten Nachweis einer Parkinson-Krankheit (vom Prüfer beurteilt) bei der Behandlung mit Anti-PD-1/L1-mAb verfügen.

   C. Innerhalb von 12 Wochen nach der letzten Dosis des Anti-PD-1/L1-mAb wurde eine fortschreitende Erkrankung dokumentiert.

6. Lassen Sie sich bestätigen, dass eine EGFR-, ALK- oder ROS1-gerichtete Therapie nicht als Primärtherapie indiziert ist. Probanden, bei denen die gezielte Therapie versagt hat, sind nicht für die Studie geeignet.
7. Der Teilnehmer (oder ggf. ein gesetzlich zulässiger Vertreter) gibt eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie ab.
8. Sie haben eine messbare Erkrankung (mindestens 1 messbare Läsion mittels CT oder MRT) basierend auf RECIST 1.1. Läsionen, die sich in einem zuvor bestrahlten Bereich befinden, gelten als messbar, wenn bei solchen Läsionen ein Fortschreiten nachgewiesen wurde.
9. Sie müssen einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1 haben. Die Bewertung des ECOG muss innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienintervention durchgeführt werden.
10. Sie haben eine Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten und eine ausreichende Organfunktion gemäß der folgenden Tabelle.
11. Sie müssen Ihren Blutdruck (BP) mit oder ohne blutdrucksenkende Medikamente ausreichend kontrolliert haben, definiert als Blutdruck ≤ 150/90 mmHg und keine Änderung der blutdrucksenkenden Medikamente innerhalb einer Woche vor Beginn der Behandlung.

Ausschlusskriterien:

1. Ein WOCBP, der innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Behandlung einen positiven Urin-Schwangerschaftstest hat. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serumschwangerschaftstest erforderlich.
2. Hat in irgendeinem Krankheitsstadium zuvor eine Therapie mit Anti-VEGF-TKIs (d. h. Bevacizumab, Lenvatinib, Anlotinib, Apatinib usw.) als Monotherapie oder in Kombination mit einem Anti-PD-1/L1-Inhibitor.
3. Hat in jedem Krankheitsstadium zuvor Paclitaxel, Docetaxel oder Albumin-Paclitaxel als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Therapien erhalten.
4. Hat innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Studienintervention eine vorherige Strahlentherapie erhalten oder innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienintervention eine Lungenbestrahlungstherapie >30 Gy erhalten. Die Teilnehmer müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben, dürfen keine Kortikosteroide benötigen und dürfen keine Strahlenpneumonitis gehabt haben. Bei palliativer Bestrahlung (≤2 Wochen Strahlentherapie) bei Nicht-ZNS-Erkrankungen ist eine einwöchige Auswaschphase zulässig.

5. Hat sich innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Dosis der Studieninterventionen einer größeren Operation unterzogen.

   Hinweis: Eine ausreichende Wundheilung nach größeren chirurgischen Eingriffen muss klinisch beurteilt werden, unabhängig von der für die Eignung verstrichenen Zeit.

6. Aktive Hämoptyse (hellrotes Blut von mindestens 0,5 Teelöffel) innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.

7. Hat radiologische Hinweise auf eine Invasion/Infiltration größerer Blutgefäße. Zu den wichtigsten Blutgefäßen im Brustkorb gehören die Hauptpulmonalarterie, die linke und rechte Lungenarterie, die 4 großen Lungenvenen, die obere oder untere Hohlvene und die Aorta.

   Hinweis: Der Grad der Nähe zu großen Blutgefäßen sollte berücksichtigt werden, da nach der Lenvatinib-Therapie das Risiko einer schweren Blutung im Zusammenhang mit einer Schrumpfung/Nekrose des Tumors besteht.

8. Hat bereits eine gastrointestinale oder nicht-gastrointestinale Fistel ≥ Grad 3.
9. Hat Urinprotein ≥1 g/24 Stunden. Hinweis: Teilnehmer mit einer Proteinurie ≥2+ (≥100 mg/dl) bei einem Urintest oder einer Urinanalyse werden einer 24-Stunden-Urinsammlung zur quantitativen Beurteilung der Proteinurie unterzogen.
10. Hat einen LVEF unterhalb des institutionellen (oder lokalen Labor-)Normalbereichs, bestimmt durch Echokardiogramm (ECHO). ODER hat laut EKG eine Verlängerung des QTcF-Intervalls auf >480 ms.
11. Gastrointestinale Malabsorption oder jede andere Erkrankung, die die Absorption von Lenvatinib beeinträchtigen könnte
12. Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienintervention einen Lebendimpfstoff oder einen attenuierten Lebendimpfstoff erhalten. Die Verabreichung von Totimpfstoffen ist erlaubt.
13. Nimmt derzeit an einer Studie zu einem Prüfpräparat teil oder hat daran teilgenommen oder hat innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienintervention ein Prüfgerät verwendet.

14. Hat innerhalb von 12 Monaten nach der ersten Dosis der Studienintervention eine klinisch signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankung, einschließlich kongestiver Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association, instabiler Angina pectoris, Myokardinfarkt, zerebralem Gefäßunfall oder Herzrhythmusstörungen im Zusammenhang mit hämodynamischer Instabilität.

    Hinweis: Eine medizinisch kontrollierte Arrhythmie wäre zulässig.

15. Hat eine Diagnose einer Immunschwäche oder erhält eine chronische systemische Steroidtherapie (in einer Dosierung von mehr als 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag) oder eine andere Form einer immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
16. Hat eine bekannte Vorgeschichte einer weiteren bösartigen Erkrankung, es sei denn, der Teilnehmer hat sich einer potenziell kurativen Therapie ohne Anzeichen eines Wiederauftretens der Krankheit innerhalb von 3 Jahren seit Beginn dieser Therapie unterzogen. Hinweis: Die Anforderung, dass drei Jahre lang kein Krankheitsnachweis vorliegen muss, gilt nicht für NSCLC, für das ein Teilnehmer in die Studie aufgenommen wurde. Diese Zeitanforderung gilt auch nicht für Teilnehmer, die sich einer erfolgreichen endgültigen Resektion eines Basalzellkarzinoms der Haut, eines oberflächlichen Blasenkrebses, eines Plattenepithelkarzinoms der Haut, eines In-situ-Gebärmutterhalskrebses oder anderer In-situ-Krebsarten unterzogen haben.
17. Hat aktive ZNS-Metastasen und/oder karzinomatöse Meningitis bekannt. Teilnehmer mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie radiologisch stabil sind, d. h. seit mindestens 4 Wochen keine Anzeichen einer Progression durch wiederholte Bildgebung aufweisen (beachten Sie, dass die wiederholte Bildgebung während des Studienscreenings durchgeführt werden sollte), klinisch stabil sind und keine Steroidbehandlung erforderlich ist für mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienintervention.
18. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva). Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroidersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) gilt nicht als systemische Behandlung und ist zulässig.
19. Hat eine Vorgeschichte von (nichtinfektiöser) Pneumonitis/interstitieller Lungenerkrankung, die Steroide erforderte, oder hat eine aktuelle Pneumonitis/interstitielle Lungenerkrankung.
20. Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
21. Hat eine schwere Überempfindlichkeit (≥ Grad 3) gegen Pembrolizumab und/oder einen seiner Hilfsstoffe.
22. Hat eine Empfindlichkeit gegenüber einem der in Albumin-Paclitaxel und/oder Lenvatinib enthaltenen Hilfsstoffe.
23. Hat eine bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem Humanen Immundefizienzvirus (HIV).

24. Hat eine aktive Hepatitis-B-Infektion (definiert als HBsAg-positive und/oder nachweisbare HBV-DNA) oder eine Hepatitis-C-Virusinfektion (definiert als Anti-HCV-Ab-positive und nachweisbare HCV-RNA).

    Hinweis: Hepatitis-B- und C-Screening-Tests sind nicht erforderlich, es sei denn:

    • Bekannte Vorgeschichte einer HBV- und HCV-Infektion
    • Wie von der örtlichen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben
25. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie oder einen anderen Umstand, der die Ergebnisse der Studie verfälschen könnte oder die Teilnahme des Teilnehmers für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen könnte, so dass dies nicht im besten Interesse von ist Der Teilnehmer muss nach Meinung des behandelnden Prüfarztes teilnehmen.
26. Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit bei den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
27. Ist schwanger oder stillt oder erwartet innerhalb der geplanten Dauer der Studie, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Probebehandlung, schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen.
28. Hatte eine allogene Gewebe-/Organtransplantation.