Эффективность и безопасность комбинации наб-паклитаксел-ленватиниб-пембролизумаб в качестве терапии второй линии у пациентов с распространенным НМРЛ

Критерии включения

1. В это исследование будут включены участники мужского и женского пола, которым на день подписания информированного согласия (ICF) исполнилось не менее 18 лет с гистологически подтвержденным диагнозом метастатического неплоскоклеточного НМРЛ (Руководство по стадированию AJCC, версия 8).
2. Использование противозачаточных средств мужчинами и женщинами должно соответствовать местным правилам, касающимся методов контрацепции для участников клинических исследований.

3. Участники мужского пола имеют право участвовать в исследовании, если они согласны со следующим в течение периода вмешательства и в течение как минимум 180 дней после приема последней дозы исследуемого вмешательства:

   Воздерживаться от гетеросексуальных контактов в качестве своего предпочтительного и обычного образа жизни (воздерживаться на долгосрочной и постоянной основе) и соглашаться воздерживаться ИЛИ должны согласиться использовать противозачаточные средства, если не подтверждена азооспермия (вазэктомия или вторичная по медицинским причинам), как:

   А. Согласитесь использовать мужской презерватив плюс использование партнером дополнительного метода контрацепции при половом акте с женщиной детородного возраста (WOCBP), которая в настоящее время не беременна. Примечание. Мужчины, у которых есть беременная или кормящая партнерша, должны согласиться воздерживаться от полового акта и вагинального полового акта или использовать мужской презерватив во время каждого эпизода пенильно-вагинального проникновения.

   B. Использование противозачаточных средств мужчинами должно соответствовать местным правилам, касающимся методов контрацепции для участников клинических исследований. Если требования к контрацепции, указанные на местной этикетке для любого из исследуемых вмешательств, более строгие, чем требования, приведенные выше, необходимо соблюдать требования местной этикетки.

   C. Обратите внимание, что через 7 дней после прекращения приема ленватиниба, если участник принимает только пембролизумаб, никаких мер мужской контрацепции не требуется. D. Воздержитесь от сдачи спермы в течение как минимум 120 дней после приема последней дозы ленватиниба.

4. Участница-женщина имеет право на участие, если она не беременна и не кормит грудью, и при этом применяется хотя бы одно из следующих условий:

   А. Не женщина детородного возраста (WOCBP).

   B. WOCBP, которая согласна следовать высокоэффективному методу контрацепции (с частотой неудач <1% в год), с низкой зависимостью от пользователя или воздерживаться от гетеросексуальных контактов в качестве своего предпочтительного и обычного образа жизни (воздержание в течение длительного времени). на срочной и постоянной основе), в течение периода лечения и в течение как минимум 120 дней после приема последней дозы пембролизумаба или 30 дней после приема последней дозы ленватиниба, исследуемого препарата и соглашается не передавать яйцеклетки (яйцеклетки, ооциты) другим лицам и не замораживать их. /хранит их для собственного использования с целью размножения в течение этого периода. Исследователь должен оценить вероятность неэффективности метода контрацепции (т. е. несоблюдения режима, недавно начатого) в отношении первой дозы исследуемого вмешательства.

   C. WOCBP должен иметь отрицательный высокочувствительный тест на беременность (моча или сыворотка, как того требуют местные правила) в течение 24 часов до введения первой дозы исследуемого вмешательства.

   D. Если анализ мочи не может быть подтвержден как отрицательный (т. е. неоднозначный результат), требуется сывороточный тест на беременность. В таких случаях участник должен быть исключен из участия, если результат сыворотки на беременность окажется положительным.

   E. Исследователь несет ответственность за изучение истории болезни, менструального анамнеза и недавней сексуальной активности, чтобы снизить риск включения в исследование женщины с невыявленной на ранних сроках беременностью.

5. Участники должны были добиться прогресса в лечении моноклональными антителами против PD-1/L1, которые вводили в сочетании с химиотерапией с платиновым дублетом одновременно в качестве лечения первой линии. Участники, получившие анти-PD-1/PD-L1 (в виде монотерапии или в сочетании с химиотерапией) в качестве первоначального лечения на ранней стадии или местно-распространенном НМРЛ, НЕ должны участвовать в этом исследовании. Прогресс лечения анти-PD-1/PD-L1 определяется при соблюдении всех следующих критериев:

   A. Получил как минимум 2 дозы одобренного моноклонального антитела против PD-1/L1.

   B. Продемонстрировано прогрессирование заболевания после анти-PD-1/L1 согласно определению RECIST v1.1. Первоначальные признаки БП должны быть подтверждены повторной оценкой не позднее, чем через 4 недели от даты первого документированного прогрессирования заболевания, при отсутствии быстрого клинического прогрессирования. Участники, отвечающие критериям участия, должны иметь как минимум 2 изображения перед исследованием в качестве подтвержденного доказательства БП (по оценке исследователя) при лечении моноклональными антителами против PD-1/L1 до начала исследования.

   C. Прогрессирование заболевания было зарегистрировано в течение 12 недель после последней дозы моноклональных антител против PD-1/L1.

6. Иметь подтверждение того, что терапия, направленная на EGFR, ALK или ROS1, не показана в качестве основной терапии. Субъекты, у которых направленная терапия оказалась неудачной, не допускаются к участию в исследовании.
7. Участник (или законный представитель, если применимо) предоставляет письменное информированное согласие на участие в исследовании.
8. Наличие измеримого заболевания (по крайней мере 1 измеримое поражение с помощью КТ или МРТ) на основании RECIST 1.1. Поражения, расположенные в ранее облученной области, считаются измеримыми, если в таких поражениях было продемонстрировано прогрессирование.
9. Иметь статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1. Оценка ECOG должна быть проведена в течение 7 дней до приема первой дозы исследуемого вмешательства.
10. Иметь ожидаемую продолжительность жизни не менее 3 месяцев и адекватную функцию органов, как определено в следующей таблице.
11. Иметь адекватно контролируемое артериальное давление (АД) с применением антигипертензивных препаратов или без них, определяемое как АД<150/90 мм рт. ст., и отсутствие изменений в приеме антигипертензивных препаратов в течение 1 недели до начала лечения.

Критерий исключения:

1. WOCBP, имеющий положительный тест на беременность в моче в течение 72 часов до начала лечения. Если анализ мочи положительный или отрицательный результат не может быть подтвержден, потребуется сывороточный тест на беременность.
2. Ранее получал терапию любыми анти-VEGF-TKI на любой стадии заболевания (т.е. Бевацизумаб, Ленватиниб, Анлотиниб, Апатиниб и др.) в качестве монотерапии или в комбинации с ингибитором анти-PD-1/L1.
3. Ранее получал паклитаксел, доцетаксел или альбумин-паклитаксел в качестве монотерапии или в сочетании с другими методами лечения на любой стадии заболевания.
4. Ранее получал лучевую терапию в течение 2 недель после начала исследуемого вмешательства или получал лучевую терапию легких >30 Гр в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого вмешательства. Участники должны были выздороветь от всех связанных с радиацией токсичностей, не нуждаться в кортикостероидах и не иметь радиационного пневмонита. Отмывание в течение 1 недели допускается при паллиативном облучении (<2 недель лучевой терапии) при заболеваниях, не связанных с ЦНС.

5. Перенес серьезную операцию в течение 3 недель до первой дозы исследуемого вмешательства.

   Примечание. Адекватное заживление ран после обширной операции должно оцениваться клинически, независимо от времени, прошедшего для включения в программу.

6. Активное кровохарканье (ярко-красная кровь не менее 0,5 чайной ложки) в течение 3 недель до приема первой дозы исследуемого препарата.

7. Имеются рентгенологические признаки инвазии/инфильтрации крупных кровеносных сосудов. В грудной клетке к основным кровеносным сосудам относятся главная легочная артерия, левая и правая легочные артерии, 4 основные легочные вены, верхняя или нижняя полая вена и аорта.

   Примечание. Следует учитывать степень близости к крупным кровеносным сосудам из-за потенциального риска тяжелого кровотечения, связанного с уменьшением/некрозом опухоли после терапии ленватинибом.

8. Имеет ранее существовавшую желудочно-кишечную или нежелудочную фистулу ≥3 степени.
9. Белок в моче ≥1 г/24 часа. Примечание. Участники с протеинурией ≥2+ (≥100 мг/дл) при тестировании мочи или анализе мочи будут проходить 24-часовой сбор мочи для количественной оценки протеинурии.
10. Имеет ФВ ЛЖ ниже нормального диапазона институциональной (или местной лаборатории), определенной с помощью эхокардиограммы (ЭХО). ИЛИ — удлинение интервала QTcF до >480 мс по данным ЭКГ.
11. Желудочно-кишечная мальабсорбция или любое другое состояние, которое может повлиять на всасывание ленватиниба.
12. Получил живую вакцину или живую аттенуированную вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого вмешательства. Допускается введение убитых вакцин.
13. В настоящее время участвует или участвовал в исследовании исследуемого агента или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель до введения первой дозы исследуемого препарата.

14. Имеет клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание в течение 12 месяцев после первой дозы исследуемого вмешательства, включая застойную сердечную недостаточность III или IV класса Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, нестабильную стенокардию, инфаркт миокарда, сосудисто-мозговую недостаточность или сердечную аритмию, связанную с гемодинамической нестабильностью.

    Примечание: допускается медикаментозная аритмия.

15. Имеет диагноз иммунодефицита или получает хроническую системную стероидную терапию (в дозах, превышающих 10 мг ежедневно эквивалента преднизона) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
16. Имеет известный анамнез дополнительного злокачественного новообразования, за исключением случаев, когда участник прошел потенциально излечивающую терапию без признаков рецидива заболевания в течение 3 лет с момента начала этой терапии. Примечание. Требование об отсутствии признаков заболевания в течение 3 лет не распространяется на НМРЛ, по поводу которого участник включен в исследование. Это требование времени также не распространяется на участников, перенесших успешную окончательную резекцию базальноклеточного рака кожи, поверхностного рака мочевого пузыря, плоскоклеточного рака кожи, рака шейки матки in situ или других видов рака in situ.
17. Известны активные метастазы в ЦНС и/или карциноматозный менингит. Участники с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они радиологически стабильны, т. е. без признаков прогрессирования в течение как минимум 4 недель при повторной визуализации (обратите внимание, что повторная визуализация должна проводиться во время скрининга исследования), клинически стабильны и не нуждаются в лечении стероидами. в течение как минимум 14 дней до приема первой дозы исследуемого вмешательства.
18. Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (т. е. с использованием модифицирующих заболевание агентов, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, заместительная терапия тироксином, инсулином или физиологическими кортикостероидами при недостаточности надпочечников или гипофиза и т. д.) не считается формой системного лечения и разрешена.
19. Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит/интерстициальное заболевание легких, потребовавшее приема стероидов, или имеет текущий пневмонит/интерстициальное заболевание легких.
20. Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии.
21. Имеет тяжелую гиперчувствительность (≥3 степени) к пембролизумабу и/или любому из его вспомогательных веществ.
22. Имеет чувствительность к любому из вспомогательных веществ, содержащихся в альбумин-паклитакселе и/или ленватинибе.
23. Имеет известную историю заражения вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

24. Имеет активную инфекцию гепатита B (определяется как HBsAg-положительная и/или обнаруживаемая ДНК HBV) или вируса гепатита C (определяется как положительные антитела к HCV и обнаруживаемая РНК HCV).

    Примечание. Скрининговые тесты на гепатиты B и C не требуются, за исключением случаев, когда:

    • Известная история инфекции HBV и HCV
    • По решению местного органа здравоохранения
25. Имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо состоянии, терапии или лабораторных отклонениях или других обстоятельствах, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию участника на протяжении всего исследования, так что это не отвечает интересам участие участника, по мнению лечащего исследователя.
26. Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать выполнению требований судебного разбирательства.
27. Беременность, кормление грудью или ожидание зачатия или рождения детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с скринингового визита и через 120 дней после приема последней дозы исследуемого лечения.
28. Перенес аллогенную трансплантацию тканей/солидных органов.