Eficacia y seguridad de nab-paclitaxel-lenvatinib-pembrolizumab como tratamiento de segunda línea en pacientes con NSCLC avanzado

Criterios de inclusión

1. En este estudio se inscribirán participantes masculinos y femeninos que tengan al menos 18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado (ICF) con diagnóstico histológicamente confirmado de NSCLC no escamoso metastásico (Manual de estadificación del AJCC, versión 8).
2. El uso de anticonceptivos por parte de hombres y mujeres debe ser consistente con las regulaciones locales con respecto a los métodos anticonceptivos para quienes participan en estudios clínicos.

3. Los participantes masculinos son elegibles para participar en el estudio si aceptan lo siguiente durante el período de intervención y durante al menos 180 días después de la última dosis de la intervención del estudio:

   Estar abstinente de tener relaciones heterosexuales como su estilo de vida preferido y habitual (abstinente a largo plazo y persistente) y aceptar permanecer en abstinencia O debe aceptar usar anticonceptivos a menos que se confirme que se trata de azoospermia (vasectomizada o secundaria a una causa médica) como:

   A. Aceptar usar un condón masculino más el uso de un método anticonceptivo adicional por parte de la pareja al tener relaciones sexuales pene-vaginales con una mujer en edad fértil (WOCBP) que no esté actualmente embarazada. Nota: Los hombres con una pareja embarazada o lactante deben aceptar permanecer en abstinencia de relaciones sexuales pene-vaginales o usar un condón masculino durante cada episodio de penetración pene-vaginal.

   B. El uso de anticonceptivos por parte de los hombres debe ser consistente con las regulaciones locales con respecto a los métodos anticonceptivos para quienes participan en estudios clínicos. Si los requisitos de anticoncepción en la etiqueta local para cualquiera de las intervenciones del estudio son más estrictos que los requisitos anteriores, se deben seguir los requisitos de la etiqueta local.

   C. Tenga en cuenta que 7 días después de suspender lenvatinib, si el participante está tomando pembrolizumab solo, no se necesitan medidas anticonceptivas masculinas D. Abstenerse de donar esperma durante al menos 120 días después de la última dosis de lenvatinib.

4. La participante femenina es elegible para participar si no está embarazada ni amamantando, y se aplica al menos una de las siguientes condiciones:

   A. No es una mujer en edad fértil (WOCBP).

   B. Un WOCBP que acepta seguir un método anticonceptivo que sea altamente efectivo (con una tasa de fracaso de <1% por año), con baja dependencia del usuario, o abstenerse de tener relaciones heterosexuales como su estilo de vida preferido y habitual (abstinente durante un largo tiempo). a término y persistente), durante el período de tratamiento y durante al menos 120 días después de la última dosis de pembrolizumab o 30 días después de la última dosis de lenvatinib, tratamiento del estudio, y se compromete a no donar óvulos (óvulos, ovocitos) a otras personas ni congelarlos. /almacenarlos para su propio uso con el fin de reproducirlos durante este período. El investigador debe evaluar la posibilidad de que falle el método anticonceptivo (es decir, incumplimiento, iniciado recientemente) en relación con la primera dosis de la intervención del estudio.

   C. Un WOCBP debe tener una prueba de embarazo de alta sensibilidad negativa (orina o suero según lo exigen las regulaciones locales) dentro de las 24 horas anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio.

   D. Si no se puede confirmar que una prueba de orina es negativa (es decir, un resultado ambiguo), se requiere una prueba de embarazo en suero. En tales casos, el participante debe ser excluido de la participación si el resultado de embarazo en suero es positivo.

   E. El investigador es responsable de revisar el historial médico, el historial menstrual y la actividad sexual reciente para disminuir el riesgo de inclusión de una mujer con un embarazo temprano no detectado.

5. Los participantes deben haber progresado en el tratamiento con un mAb anti-PD-1/L1 administrado en combinación con quimioterapia doble de platino de forma concomitante como tratamiento de primera línea. Los participantes que hayan recibido Anti-PD-1/PD-L1 (ya sea en monoterapia o en combinación con quimioterapia) como tratamiento inicial en NSCLC en etapa temprana o localmente avanzado NO deben inscribirse en este estudio. La progresión del tratamiento anti-PD-1/PD-L1 se define cumpliendo todos los criterios siguientes:

   A. Ha recibido al menos 2 dosis de un mAb anti-PD-1/L1 aprobado.

   B. Ha demostrado progresión de la enfermedad después de anti-PD-1/L1 según lo definido por RECIST v1.1. La evidencia inicial de EP debe confirmarse mediante una segunda evaluación al menos 4 semanas después de la fecha de la primera progresión documentada de la enfermedad, en ausencia de una progresión clínica rápida. Los participantes elegibles deben tener al menos 2 imágenes previas al estudio como evidencia confirmada de EP (evaluada por el investigador) en el tratamiento con mAb anti-PD-1/L1 antes de la intervención del estudio.

   C. Se ha documentado enfermedad progresiva dentro de las 12 semanas posteriores a la última dosis de mAb anti-PD-1/L1.

6. Tener confirmación de que la terapia dirigida por EGFR, ALK o ROS1 no está indicada como terapia primaria. Los sujetos que hayan fracasado en la terapia dirigida no son elegibles para el estudio.
7. El participante (o su representante legalmente aceptable, si corresponde) proporciona su consentimiento informado por escrito para el ensayo.
8. Tener una enfermedad medible (al menos 1 lesión medible mediante CT o MRI) según RECIST 1.1. Las lesiones situadas en un área previamente irradiada se consideran mensurables si se ha demostrado progresión en dichas lesiones.
9. Tener un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1. La evaluación del ECOG debe realizarse dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio.
10. Tener una esperanza de vida de al menos 3 meses y una función orgánica adecuada como se define en la siguiente tabla.
11. Tener la presión arterial (PA) adecuadamente controlada con o sin medicamentos antihipertensivos, definida como PA ≤150/90 mmHg y ningún cambio en los medicamentos antihipertensivos dentro de la semana anterior al inicio del tratamiento.

Criterio de exclusión:

1. Un WOCBP que tenga una prueba de embarazo en orina positiva dentro de las 72 horas anteriores al inicio del tratamiento. Si la prueba de orina es positiva o no se puede confirmar que sea negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
2. Ha recibido terapia previa en cualquier etapa de la enfermedad con algún anti-VEGF-TKI (es decir, Bevacizumab, Lenvatinib, Anlotinib, Apatinib, etc.) en monoterapia o en combinación con un inhibidor anti-PD-1/L1.
3. Ha recibido previamente Paclitaxel, Docetaxel o Albúmina-paclitaxel como monoterapia o en combinación con otras terapias en cualquier etapa de la enfermedad.
4. Ha recibido radioterapia previa dentro de las 2 semanas posteriores al inicio de la intervención del estudio o ha recibido radioterapia pulmonar> 30 Gy dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio. Los participantes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no necesitar corticosteroides y no haber tenido neumonitis por radiación. Se permite un período de lavado de 1 semana para radiación paliativa (≤2 semanas de radioterapia) para enfermedades no relacionadas con el SNC.

5. Ha tenido una cirugía mayor dentro de las 3 semanas anteriores a la primera dosis de las intervenciones del estudio.

   Nota: La cicatrización adecuada de las heridas después de una cirugía mayor debe evaluarse clínicamente, independientemente del tiempo transcurrido para la elegibilidad.

6. Hemoptisis activa (sangre roja brillante de al menos 0,5 cucharadita) dentro de las 3 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.

7. Tiene evidencia radiográfica de invasión/infiltración importante de vasos sanguíneos. En el tórax, los principales vasos sanguíneos incluyen la arteria pulmonar principal, las arterias pulmonares izquierda y derecha, las cuatro venas pulmonares principales, la vena cava superior o inferior y la aorta.

   Nota: Se debe considerar el grado de proximidad a los vasos sanguíneos principales debido al riesgo potencial de hemorragia grave asociada con la reducción/necrosis del tumor después del tratamiento con lenvatinib.

8. Tiene fístula gastrointestinal o no gastrointestinal preexistente de grado ≥ 3.
9. Tiene proteína en orina ≥1 g/24 horas. Nota: Los participantes con proteinuria ≥2+ (≥100 mg/dL) en la prueba con tira reactiva de orina o en el análisis de orina se someterán a una recolección de orina de 24 horas para una evaluación cuantitativa de la proteinuria.
10. Tiene una FEVI por debajo del rango normal institucional (o de laboratorio local), según lo determinado por ecocardiograma (ECHO). O tiene una prolongación del intervalo QTcF a >480 ms según el ECG.
11. Malabsorción gastrointestinal o cualquier otra condición que pueda afectar la absorción de lenvatinib.
12. Ha recibido una vacuna viva o una vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio. Se permite la administración de vacunas muertas.
13. Está participando actualmente o ha participado en un estudio de un agente en investigación o ha utilizado un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio.

14. Tiene una enfermedad cardiovascular clínicamente significativa dentro de los 12 meses posteriores a la primera dosis de la intervención del estudio, incluida insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV de la New York Heart Association, angina inestable, infarto de miocardio, accidente vascular cerebral o arritmia cardíaca asociada con inestabilidad hemodinámica.

    Nota: Se permitiría la arritmia controlada médicamente.

15. Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos (en dosis superiores a 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
16. Tiene antecedentes conocidos de una neoplasia maligna adicional, excepto si el participante se ha sometido a una terapia potencialmente curativa sin evidencia de recurrencia de la enfermedad durante 3 años desde el inicio de esa terapia. Nota: El requisito de no evidencia de enfermedad durante 3 años no se aplica al NSCLC para el cual un participante está inscrito en el estudio. Este requisito de tiempo tampoco se aplica a los participantes que se sometieron a una resección definitiva exitosa de carcinoma de células basales de piel, cáncer de vejiga superficial, carcinoma de células escamosas de piel, cáncer de cuello uterino in situ u otros cánceres in situ.
17. Tiene metástasis activas conocidas en el SNC y/o meningitis carcinomatosa. Los participantes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén radiológicamente estables, es decir, sin evidencia de progresión durante al menos 4 semanas mediante imágenes repetidas (tenga en cuenta que las imágenes repetidas deben realizarse durante la selección del estudio), clínicamente estables y sin necesidad de tratamiento con esteroides. durante al menos 14 días antes de la primera dosis de la intervención del estudio.
18. Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitida.
19. Tiene antecedentes de neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial actual.
20. Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
21. Tiene hipersensibilidad grave (≥Grado 3) al pembrolizumab y/o cualquiera de sus excipientes.
22. Tiene sensibilidad a cualquiera de los excipientes contenidos en Albúmina-paclitaxel y/o Lenvatinib.
23. Tiene antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

24. Tiene infección activa por hepatitis B (definida como HBsAg positivo y/o ADN del VHB detectable) o virus de la hepatitis C (definida como anticuerpo anti-VHC positivo y ARN del VHC detectable).

    Nota: No se requieren pruebas de detección de hepatitis B y C a menos que:

    • Historia conocida de infección por VHB y VHC.
    • Según lo dispuesto por la autoridad sanitaria local.
25. Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anomalía de laboratorio u otra circunstancia que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del participante durante toda la duración del estudio, de modo que no sea lo mejor para usted. el participante a participar, en opinión del investigador tratante.
26. Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del ensayo.
27. Está embarazada o amamantando o espera concebir o tener hijos dentro de la duración proyectada del estudio, comenzando con la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento de prueba.
28. Ha tenido un trasplante alogénico de tejido/órgano sólido.