Nab-paklitakseli-lenvatinibi-pembrolitsumabin teho ja turvallisuus toisen linjan hoitona pitkälle edenneillä NSCLC-potilailla

Sisällyttämiskriteerit

1. Mies/nainen osallistujat, jotka ovat vähintään 18-vuotiaita tietoisen suostumuksen (ICF) allekirjoituspäivänä ja joilla on histologisesti vahvistettu diagnoosi metastasoituneesta nonsquamousista NSCLC:stä (AJCC Staging Manual, Version 8), otetaan mukaan tähän tutkimukseen.
2. Miesten ja naisten ehkäisyvälineiden tulee olla kliinisiin tutkimuksiin osallistuvien ehkäisymenetelmiä koskevien paikallisten määräysten mukaisia.

3. Miesosallistujat voivat osallistua tutkimukseen, jos he suostuvat seuraavaan interventiojakson aikana ja vähintään 180 päivän ajan viimeisen tutkimusinterventioannoksen jälkeen:

   On pidättäydyttävä heteroseksuaalisesta yhdynnästä ensisijaisena ja tavanomaisena elämäntapansa (pitkäaikaisesti ja jatkuvasti) ja suostuttava pysymään pidättyväisenä TAI on suostuttava käyttämään ehkäisyä, ellei todeta olevan atsoospermia (vasektomoitu tai toissijainen lääketieteellinen syy):

   A. Hyväksy miehen kondomin ja kumppanin lisäehkäisymenetelmän käytön, kun olet peniksen ja emättimen yhdynnässä hedelmällisessä iässä olevan naisen (WOCBP) kanssa, joka ei ole tällä hetkellä raskaana. Huomautus: Miesten, joilla on raskaana oleva tai imettävä kumppani, tulee suostua pysymään pidättäytymisestä peniksen ja emättimen välisestä yhdynnästä tai käyttämään mieskondomia jokaisen peniksen ja emättimen tunkeutumisjakson aikana.

   B. Miesten ehkäisyvälineiden tulee olla kliinisiin tutkimuksiin osallistuvien ehkäisymenetelmiä koskevien paikallisten määräysten mukaisia. Jos jonkin tutkimustoimenpiteen paikallisessa etiketissä olevat ehkäisyvaatimukset ovat tiukemmat kuin yllä olevat vaatimukset, paikallisia merkintöjä koskevia vaatimuksia on noudatettava.

   C. Huomaa, että jos osallistuja käyttää vain pembrolitsumabia 7 päivää lenvatinibin käytön lopettamisen jälkeen, miesten ehkäisyä ei tarvita. D. Vältä siittiöiden luovuttamista vähintään 120 päivän ajan viimeisen lenvatinibi-annoksen jälkeen.

4. Naispuolinen osallistuja on oikeutettu osallistumaan, jos hän ei ole raskaana tai imetä ja vähintään yksi seuraavista ehdoista täyttyy:

   A. Ei hedelmällisessä iässä oleva nainen (WOCBP).

   B. WOCBP, joka suostuu noudattamaan ehkäisymenetelmää, joka on erittäin tehokas (epäonnistumisprosentti < 1 % vuodessa), vähäinen käyttäjäriippuvuus tai pidättäytyy heteroseksuaalisesta yhdynnästä ensisijaisena ja tavanomaisena elämäntapanaan (pitkän ajan). määräaikainen ja jatkuva peruste) hoitojakson aikana ja vähintään 120 päivää viimeisen pembrolitsumabiannoksen jälkeen tai 30 päivää viimeisen lenvatinibiannoksen jälkeen, tutkimushoitoa ja suostuu olemaan luovuttamatta munasoluja (munasoluja, munasoluja) muille tai jäädyttämättä /säilytä näitä omaan käyttöönsä lisääntymistarkoituksessa tänä aikana. Tutkijan tulee arvioida ehkäisymenetelmän epäonnistumisen mahdollisuus (eli äskettäin aloitettu noudattamatta jättäminen) suhteessa ensimmäiseen tutkimusinterventioannokseen.

   C. WOCBP:llä on oltava negatiivinen erittäin herkkä raskaustesti (virtsa tai seerumi paikallisten määräysten mukaisesti) 24 tunnin sisällä ennen ensimmäistä tutkimusannosta.

   D. Jos virtsakoetta ei voida vahvistaa negatiiviseksi (eli epäselvä tulos), on tehtävä seerumin raskaustesti. Tällaisissa tapauksissa osallistuja on suljettava pois osallistumisesta, jos seerumin raskaustulos on positiivinen.

   E. Tutkija on vastuussa sairaushistorian, kuukautiskierron ja viimeaikaisen seksuaalisen toiminnan tarkastelusta, jotta voidaan vähentää riskiä, ​​että nainen, jolla on varhain havaitsematon raskaus, sisällytetään mukaan.

5. Osallistujien on täytynyt olla edennyt anti-PD-1/L1-mAb-hoidossa, jota annettiin yhdessä platinaduplettikemoterapian kanssa samanaikaisesti ensilinjan hoitona. Osallistujia, jotka ovat saaneet Anti-PD-1/PD-L1:tä (joko monoterapiana tai yhdistelmänä kemoterapian kanssa) alkuhoitona varhaisessa vaiheessa tai paikallisesti edenneessä NSCLC:ssä, EI tule osallistua tähän tutkimukseen. Anti-PD-1/PD-L1-hoidon eteneminen määritellään täyttämällä kaikki seuraavat kriteerit:

   A. On saanut vähintään 2 annosta hyväksyttyä anti-PD-1/L1-mAb:tä

   B. On osoittanut taudin etenemisen anti-PD-1/L1:n jälkeen RECIST v1.1:n määrittelemällä tavalla. Alkuperäiset todisteet PD:stä on vahvistettava toisella arvioinnilla vähintään 4 viikon kuluttua ensimmäisestä dokumentoidusta taudin etenemisestä, mikäli kliinistä etenemistä ei ole nopeaa. Kelpoisilla osallistujilla tulee olla vähintään kaksi esitutkimuskuvaa vahvistettuna todisteena PD:stä (tutkijan arvioima) anti-PD-1/L1-mAb-hoidosta ennen tutkimusinterventiota.

   C. Progressiivinen sairaus on dokumentoitu 12 viikon sisällä viimeisestä anti-PD-1/L1-mAb-annoksesta,

6. Varmista, että EGFR-, ALK- tai ROS1-ohjattu hoito ei ole tarkoitettu ensisijaiseksi hoidoksi. Koehenkilöt, jotka ovat epäonnistuneet ohjatussa terapiassa, eivät ole oikeutettuja tutkimukseen.
7. Osallistuja (tai tarvittaessa laillisesti hyväksyttävä edustaja) antaa kirjallisen tietoisen suostumuksen kokeeseen.
8. Onko sinulla mitattavissa oleva sairaus (vähintään 1 mitattavissa oleva vaurio TT:llä tai MRI:llä) RECIST 1.1:n perusteella. Leesiot, jotka sijaitsevat aiemmin säteilytetyllä alueella, katsotaan mitattavissa oleviksi, jos tällaisissa leesioissa on osoitettu etenemistä.
9. ECOG:n (Eastern Cooperative Oncology Group) suorituskyvyn tila on 0–1. ECOG-arviointi on suoritettava 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimusinterventioannosta.
10. Elinajanodote on vähintään 3 kuukautta ja riittävä elinten toiminta seuraavan taulukon mukaisesti.
11. Sinulla on oltava riittävästi hallinnassa verenpaine (BP) verenpainelääkkeiden kanssa tai ilman, BP ≤ 150/90 mmHg, eikä verenpainelääkkeissä ole muutoksia viikon aikana ennen hoidon aloittamista.

Poissulkemiskriteerit:

1. WOCBP, jolla on positiivinen virtsaraskaustesti 72 tunnin sisällä ennen hoidon aloittamista. Jos virtsatesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan seerumin raskaustesti.
2. Hän on saanut aiempaa hoitoa missä tahansa sairauden vaiheessa millä tahansa anti-VEGF-TKI:llä (ts. Bevasitsumabi, Lenvatinibi, Anlotinibi, Apatinibi jne.) monoterapiana tai yhdessä anti-PD-1/L1-estäjän kanssa.
3. Hän on saanut aiemmin Paclitaxel-, Docetaxel- tai Albumin-paclitaxel-hoitoa monoterapiana tai yhdessä muiden hoitojen kanssa missä tahansa sairauden vaiheessa.
4. On saanut aikaisempaa sädehoitoa 2 viikon sisällä tutkimustoimenpiteen aloittamisesta tai on saanut keuhkojen sädehoitoa >30 Gy 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimusannosta. Osallistujien on oltava toipuneet kaikista säteilyyn liittyvistä toksisuuksista, he eivät tarvitse kortikosteroideja eikä heillä ole ollut säteilykeuhkotulehdusta. Ei-keskushermoston sairauden palliatiivisen säteilyn (≤2 viikkoa sädehoitoa) yhteydessä sallitaan 1 viikon pesu.

5. Hänelle on tehty suuri leikkaus 3 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimusinterventioannosta.

   Huomautus: Haavojen riittävä paraneminen suuren leikkauksen jälkeen on arvioitava kliinisesti riippumatta kelpoisuusajankohdasta.

6. Aktiivinen hemoptysis (kirkkaan punaista verta vähintään 0,5 tl) 3 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.

7. Hänellä on röntgenkuvaus suuresta verisuoniinvaasiosta/infiltraatiosta. Rintakehän suuria verisuonia ovat pääkeuhkovaltimo, vasen ja oikea keuhkovaltimo, 4 suurta keuhkolaskimoa, ylä- tai ala-onttolaskimo ja aortta.

   Huomautus: Suurten verisuonten läheisyyden astetta tulee harkita, koska lenvatinibihoidon jälkeen kasvaimen kutistumiseen/nekroosiin liittyy mahdollista vakavan verenvuodon riskiä.

8. Hänellä on aiemmin ≥ asteen 3 maha-suolikanavan tai ei-gastrointestinaalinen fisteli.
9. Virtsan proteiinia on ≥1 g/24 tuntia. Huomautus: Osallistujille, joilla on proteinuria ≥2+ (≥100 mg/dl) virtsan mittatikkutestauksessa tai virtsaanalyysissä, suoritetaan 24 tunnin virtsankeräys proteinurian kvantitatiivista arviointia varten.
10. Hänen LVEF-arvo on alle laitoksen (tai paikallisen laboratorion) normaalin alueen sydämen kaikututkimuksella (ECHO) määritettynä. OR:lla on QTcF-ajan pidentyminen > 480 ms EKG:n mukaan.
11. maha-suolikanavan imeytymishäiriö tai mikä tahansa muu sairaus, joka saattaa vaikuttaa lenvatinibin imeytymiseen
12. Hän on saanut elävän rokotteen tai heikennetyn rokotteen 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimusannosta. Tapettujen rokotteiden antaminen on sallittua.
13. Osallistuu parhaillaan tai on osallistunut tutkimusaineen tutkimukseen tai on käyttänyt tutkimuslaitetta 4 viikon aikana ennen ensimmäistä tutkimusannosta.

14. Hänellä on kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonisairaus 12 kuukauden kuluessa ensimmäisestä tutkimustoimenpiteestä, mukaan lukien New York Heart Associationin luokan III tai IV sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydäninfarkti, aivoverisuonionnettomuus tai sydämen rytmihäiriö, joka liittyy hemodynaamiseen epävakauteen.

    Huomautus: Lääketieteellisesti kontrolloitu rytmihäiriö on sallittu.

15. Hänellä on diagnosoitu immuunipuutos tai hän saa kroonista systeemistä steroidihoitoa (annoksena, joka ylittää 10 mg prednisoniekvivalenttia päivässä) tai mitä tahansa muuta immunosuppressiivista hoitoa 7 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
16. Hänellä on tiedossa jokin muu pahanlaatuinen kasvain, paitsi jos osallistuja on käynyt mahdollisesti parantavaa hoitoa ilman merkkejä taudin uusiutumisesta 3 vuoden aikana kyseisen hoidon aloittamisesta. Huomautus: Vaatimus siitä, ettei sairaudesta ole näyttöä 3 vuoden ajan, ei koske NSCLC:tä, jonka osalta osallistuja on mukana tutkimuksessa. Tämä aikavaatimus ei myöskään koske osallistujia, joille on suoritettu onnistuneen lopullisen ihon tyvisolusyövän, pinnallisen virtsarakon syövän, ihon okasolusyövän, in situ kohdunkaulan syövän tai muiden in situ syöpien lopullisen resektion.
17. Hänellä on tunnettuja aktiivisia keskushermoston etäpesäkkeitä ja/tai karsinoomatoosia aivokalvontulehdusta. Osallistujat, joilla on aiemmin hoidettuja aivoetäpesäkkeitä, voivat osallistua, jos he ovat radiologisesti stabiileja, eli ilman etenemisen todisteita vähintään 4 viikon ajan toistuvalla kuvantamisella (huomaa, että uusintakuvaus tulisi suorittaa tutkimusseulonnan aikana), kliinisesti stabiileja ja ilman steroidihoitoa. vähintään 14 päivää ennen ensimmäistä tutkimusinterventioannosta.
18. Hänellä on aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käytön yhteydessä). Korvaushoitoa (esim. tyroksiini, insuliini tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan jne.) ei pidetä systeemisenä hoitomuotona ja se on sallittu.
19. Hänellä on ollut (ei-tarttuva) keuhkotulehdus/interstitiaalinen keuhkosairaus, joka vaati steroideja, tai hänellä on tällä hetkellä keuhkotulehdus/interstitiaalinen keuhkosairaus.
20. Hänellä on aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa.
21. On vakava yliherkkyys (≥ aste 3) pembrolitsumabille ja/tai jollekin sen apuaineelle.
22. On herkkä jollekin Albumiini-paklitakselin ja/tai Lenvatinibin sisältämille apuaineille.
23. Hänellä on tiedossa ollut HIV-infektio ( Human Immunodeficiency Virus ).

24. Hänellä on aktiivinen hepatiitti B (määritelty HBsAg-positiiviseksi ja/tai havaittavaksi HBV DNA:ksi) tai hepatiitti C -virus (määritelty anti-HCV Ab -positiiviseksi ja havaittavissa olevaksi HCV RNA:ksi).

    Huomautus: Hepatiitti B- ja C-seulontatestejä ei vaadita, ellei:

    • Tunnettu HBV- ja HCV-infektio
    • Paikallisen terveysviranomaisen valtuuttamana
25. Hänellä on historia tai nykyinen näyttö mistä tahansa sairaudesta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta tai muusta olosuhteista, jotka voivat sekoittaa tutkimuksen tuloksia, häiritä osallistujan osallistumista tutkimukseen koko ajan siten, että se ei ole hänen edun mukaista. osallistuja osallistumaan hoitavan tutkijan mielestä.
26. Hänellä on tiedossa psykiatrisia tai päihdehäiriöitä, jotka haittaisivat yhteistyötä kokeen vaatimusten mukaisesti.
27. Onko raskaana tai imettää tai odottaa raskautta tai synnyttävänsä lapsia tutkimuksen ennakoidun keston aikana, alkaen seulontakäynnistä 120 päivään viimeisen koehoidon annoksen jälkeen.
28. Hänelle on tehty allogeeninen kudos/kiinteä elinsiirto.