Efficacité et innocuité du Nab-paclitaxel-Lenvatinib-Pembrolizumab comme traitement de deuxième intention chez les patients atteints d'un CPNPC avancé

Critère d'intégration

1. Participants hommes/femmes âgés d'au moins 18 ans le jour de la signature du consentement éclairé (ICF) avec un diagnostic histologiquement confirmé de CPNPC non squameux métastatique (Manuel de stadification de l'AJCC, version 8) sera inscrit dans cette étude.
2. L'utilisation de contraceptifs par les hommes et les femmes doit être conforme aux réglementations locales concernant les méthodes de contraception pour les personnes participant aux études cliniques.

3. Les participants masculins sont éligibles pour participer à l'étude s'ils acceptent ce qui suit pendant la période d'intervention et pendant au moins 180 jours après la dernière dose d'intervention de l'étude :

   S'abstenir de rapports hétérosexuels comme mode de vie préféré et habituel (abstinence sur une base à long terme et persistante) et accepter de rester abstinent OU doit accepter d'utiliser une contraception à moins qu'il ne soit confirmé qu'il s'agit d'une azoospermie (vasectomisée ou secondaire à une cause médicale) comme :

   A. Accepter d'utiliser un préservatif masculin et l'utilisation par le partenaire d'une méthode contraceptive supplémentaire lors de rapports péniens-vaginaux avec une femme en âge de procréer (WOCBP) qui n'est pas actuellement enceinte. Remarque : Les hommes dont la partenaire est enceinte ou allaitante doivent accepter de s'abstenir de tout rapport sexuel pénien-vaginal ou d'utiliser un préservatif masculin lors de chaque épisode de pénétration pénile-vaginale.

   B. L'utilisation de contraceptifs par les hommes doit être conforme aux réglementations locales concernant les méthodes de contraception pour les personnes participant aux études cliniques. Si les exigences en matière de contraception indiquées sur l'étiquette locale pour l'une des interventions de l'étude sont plus strictes que les exigences ci-dessus, les exigences de l'étiquette locale doivent être respectées.

   C. Veuillez noter que 7 jours après l'arrêt du lenvatinib, si le participant prend uniquement du pembrolizumab, aucune mesure de contraception masculine n'est nécessaire. D. S'abstenir de donner du sperme pendant au moins 120 jours après la dernière dose de Lenvatinib.

4. La participante est éligible à participer si elle n'est pas enceinte ou n'allaite pas, et qu'au moins une des conditions suivantes s'applique :

   A. Pas une femme en âge de procréer (WOCBP).

   B. Un WOCBP qui s'engage à suivre une méthode contraceptive très efficace (avec un taux d'échec <1 % par an), avec une faible dépendance de l'utilisateur, ou à s'abstenir de rapports hétérosexuels comme mode de vie préféré et habituel (abstinence pendant une longue période). terme et persistant), pendant la période de traitement et pendant au moins 120 jours après la dernière dose de pembrolizumab ou 30 jours après la dernière dose de lenvatinib, étudier le traitement et s'engage à ne pas donner d'ovules (ovules, ovocytes) à d'autres ou à les congeler. /les stocke pour son propre usage à des fins de reproduction pendant cette période. L'investigateur doit évaluer le potentiel d'échec de la méthode contraceptive (c'est-à-dire non-conformité, récemment initiée) par rapport à la première dose de l'intervention de l'étude.

   C. Un WOCBP doit avoir un test de grossesse hautement sensible négatif (urine ou sérum comme l'exige la réglementation locale) dans les 24 heures précédant la première dose de l'intervention de l'étude.

   D. Si un test d'urine ne peut pas être confirmé comme négatif (c'est-à-dire un résultat ambigu), un test de grossesse sérique est requis. Dans de tels cas, la participante doit être exclue de la participation si le résultat sérique de grossesse est positif.

   E. L'enquêteur est responsable de l'examen des antécédents médicaux, des antécédents menstruels et de l'activité sexuelle récente pour diminuer le risque d'inclusion d'une femme ayant une grossesse précoce non détectée.

5. Les participants doivent avoir progressé sous traitement avec un mAb anti-PD-1/L1 administré en association avec une chimiothérapie double au platine en concomitance comme traitement de première intention. Les participants qui ont reçu des anti-PD-1/PD-L1 (soit en monothérapie, soit en association avec une chimiothérapie) comme traitement initial à un stade précoce ou localement avancé d'un CPNPC ne devraient PAS être inscrits dans cette étude. La progression du traitement anti-PD-1/PD-L1 est définie par le respect de l’ensemble des critères suivants :

   A. A reçu au moins 2 doses d'un mAb anti-PD-1/L1 approuvé

   B. A démontré une progression de la maladie après un traitement anti-PD-1/L1 tel que défini par RECIST v1.1. Les premiers signes de MP doivent être confirmés par une deuxième évaluation au moins 4 semaines après la date de la première progression documentée de la maladie, en l'absence de progression clinique rapide. Les participants éligibles doivent disposer d'au moins 2 images préalables à l'étude comme preuve confirmée de MP (évaluée par l'investigateur) sous traitement par mAb anti-PD-1/L1 avant l'intervention de l'étude.

   C. Une maladie évolutive a été documentée dans les 12 semaines suivant la dernière dose d'AcM anti-PD-1/L1,

6. Avoir la confirmation que le traitement dirigé par EGFR, ALK ou ROS1 n'est pas indiqué comme traitement principal. Les sujets qui ont échoué à la thérapie dirigée ne sont pas éligibles pour l'étude.
7. Le participant (ou son représentant légalement acceptable le cas échéant) fournit son consentement éclairé écrit pour l'essai.
8. Avoir une maladie mesurable (au moins 1 lésion mesurable par tomodensitométrie ou IRM) basée sur RECIST 1.1. Les lésions situées dans une zone préalablement irradiée sont considérées comme mesurables si une progression a été démontrée dans ces lésions.
9. Avoir un indice de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1. L'évaluation de l'ECOG doit être effectuée dans les 7 jours précédant la première dose de l'intervention de l'étude.
10. Avoir une espérance de vie d'au moins 3 mois et une fonction organique adéquate telle que définie dans le tableau suivant.
11. Avoir une tension artérielle (TA) correctement contrôlée avec ou sans médicaments antihypertenseurs, définie comme une TA ≤ 150/90 mmHg et aucun changement dans les médicaments antihypertenseurs dans la semaine précédant le début du traitement.

Critère d'exclusion:

1. Un WOCBP qui a un test de grossesse urinaire positif dans les 72 heures précédant le début du traitement. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.
2. A déjà reçu un traitement à n’importe quel stade de la maladie avec des anti-VEGF-ITK (c.-à-d. Bevacizumab, Lenvatinib, Anlotinib, Apatinib, etc.) en monothérapie ou en association avec un inhibiteur anti-PD-1/L1.
3. A déjà reçu du paclitaxel, du docétaxel ou de l'albumine-paclitaxel en monothérapie ou en association avec d'autres thérapies à n'importe quel stade de la maladie.
4. A déjà reçu une radiothérapie dans les 2 semaines suivant le début de l'intervention à l'étude ou a reçu une radiothérapie pulmonaire > 30 Gy dans les 6 mois précédant la première dose de l'intervention à l'étude. Les participants doivent avoir récupéré de toutes les toxicités liées aux radiations, ne pas avoir besoin de corticostéroïdes et ne pas avoir eu de pneumopathie radique. Un sevrage d'une semaine est autorisé pour la radiothérapie palliative (≤ 2 semaines de radiothérapie) en cas de maladie non liée au SNC.

5. A subi une intervention chirurgicale majeure dans les 3 semaines précédant la première dose des interventions de l'étude.

   Remarque : La cicatrisation adéquate des plaies après une intervention chirurgicale majeure doit être évaluée cliniquement, indépendamment du temps écoulé pour l'éligibilité.

6. Hémoptysie active (sang rouge vif d'au moins 0,5 cuillère à café) dans les 3 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude.

7. Présente des preuves radiographiques d’une invasion/infiltration majeure de vaisseaux sanguins. Dans la poitrine, les principaux vaisseaux sanguins comprennent l'artère pulmonaire principale, les artères pulmonaires gauche et droite, les 4 veines pulmonaires principales, la veine cave supérieure ou inférieure et l'aorte.

   Remarque : Le degré de proximité avec les principaux vaisseaux sanguins doit être pris en compte en raison du risque potentiel d'hémorragie grave associé au rétrécissement/nécrose de la tumeur après un traitement par lenvatinib.

8. Présente une fistule gastro-intestinale ou non gastro-intestinale préexistante de grade ≥ 3.
9. A des protéines urinaires ≥1 g/24 heures. Remarque : les participants présentant une protéinurie ≥2+ (≥100 mg/dL) lors d'un test de bandelette urinaire ou d'une analyse d'urine subiront un prélèvement d'urine de 24 heures pour une évaluation quantitative de la protéinurie.
10. A une FEVG inférieure à la plage normale de l'établissement (ou du laboratoire local), telle que déterminée par échocardiogramme (ECHO). OU présente une prolongation de l'intervalle QTcF à> 480 ms selon l'ECG.
11. Malabsorption gastro-intestinale ou toute autre affection pouvant affecter l'absorption du lenvatinib
12. A reçu un vaccin vivant ou un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose de l'intervention de l'étude. L'administration de vaccins tués est autorisée.
13. Participe actuellement ou a participé à une étude sur un agent expérimental ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant la première dose de l'intervention de l'étude.

14. A une maladie cardiovasculaire cliniquement significative dans les 12 mois suivant la première dose de l'intervention de l'étude, y compris l'insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la New York Heart Association, l'angor instable, l'infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ou arythmie cardiaque associée à une instabilité hémodynamique.

    Remarque : une arythmie médicalement contrôlée serait autorisée.

15. A un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique chronique (à une dose supérieure à 10 mg par jour d'équivalent prednisone) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
16. A des antécédents connus d'une tumeur maligne supplémentaire, sauf si le participant a suivi un traitement potentiellement curatif sans signe de récidive de la maladie pendant 3 ans depuis le début de ce traitement. Remarque : L'exigence d'absence de preuve de maladie pendant 3 ans ne s'applique pas au CPNPC pour lequel un participant est inscrit à l'étude. Cette exigence de temps ne s'applique pas non plus aux participants qui ont subi avec succès une résection définitive d'un carcinome basocellulaire de la peau, d'un cancer superficiel de la vessie, d'un carcinome épidermoïde de la peau, d'un cancer du col de l'utérus in situ ou d'autres cancers in situ.
17. A des métastases actives connues du SNC et/ou une méningite carcinomateuse. Les participants présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient radiologiquement stables, c'est-à-dire sans signe de progression pendant au moins 4 semaines par une imagerie répétée (à noter que l'imagerie répétée doit être effectuée pendant la sélection de l'étude), cliniquement stables et sans traitement aux stéroïdes. pendant au moins 14 jours avant la première dose de l'intervention de l'étude.
18. A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). Un traitement substitutif (par exemple, thyroxine, insuline ou traitement physiologique de remplacement par corticostéroïdes en cas d'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considéré comme une forme de traitement systémique et est autorisé.
19. A des antécédents de pneumopathie/maladie pulmonaire interstitielle (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes ou a actuellement une pneumopathie/maladie pulmonaire interstitielle.
20. A une infection active nécessitant un traitement systémique.
21. Présente une hypersensibilité sévère (≥Grade 3) au pembrolizumab et/ou à l’un de ses excipients.
22. Présente une sensibilité à l'un des excipients contenus dans l'albumine-paclitaxel et/ou le lenvatinib.
23. A des antécédents connus d’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH).

24. Présente une infection active par l'hépatite B (définie comme un ADN du VHB positif et/ou détectable pour l'AgHBs) ou par le virus de l'hépatite C (définie comme un ARN du VHC anti-VHC positif et détectable).

    Remarque : Les tests de dépistage des hépatites B et C ne sont pas requis sauf si :

    • Antécédents connus d’infection par le VHB et le VHC
    • Tel que mandaté par les autorités sanitaires locales
25. A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie, anomalie de laboratoire ou autre circonstance susceptible de fausser les résultats de l'étude, d'interférer avec la participation du participant pendant toute la durée de l'étude, de telle sorte que cela n'est pas dans le meilleur intérêt de le participant à participer, de l'avis de l'investigateur traitant.
26. A des troubles psychiatriques ou de toxicomanie connus qui pourraient interférer avec la coopération avec les exigences du procès.
27. Est enceinte ou allaitante ou prévoit de concevoir ou d'avoir des enfants pendant la durée prévue de l'étude, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai.
28. A subi une greffe allogénique de tissu/organe solide.