内源性大麻素活性调节对青少年精神病的影响 (EARLY)

现有技术在精神病临床高风险 (CHR) 受试者中，30-35% 的受试者将在 2-2.5 年后发展为全面的疾病，尽管迄今为止还没有适当的工具来预测谁会以这种方式发展。 与此同时，科学辩论并未一致认为应首选任何心理治疗或药物干预来预防 6-12 个月内病情进展的风险，这凸显了通过进一步探索新型治疗药物来应对这一未满足的临床需求的重要性。 因此，越来越多的证据增强了内源性大麻素（eCB）系统调节的治疗潜力。 事实上，eCB 系统不仅被广泛认为是通过中枢神经系统 (CNS) 中的大麻素受体 1 (CB1) 调节多巴胺能和谷氨酸能系统的介质，而且还被认为是精神病的早期改变。 为此，大麻二酚 (CBD) 作为治疗精神病和 CHR 的药物已显示出良好的效果，特别是通过过氧化物酶体增殖物激活受体 (PPAR) 调节 eCB 水平。 此外，最近的研究重点是 eCB 类化合物与非 CB 受体相互作用的作用，以确定新的假定药理学靶点。 同样，肠道微生物组调节也被强调为几种精神障碍的一种可能的治疗候选者，例如精神分裂症本身，其症状的严重程度似乎与微生物组的多样性和肠脑轴代谢改变相关。 有趣的是，扩大的 eCB 系统（被认为是内源性大麻素组 (eCBome)）和肠道微生物组似乎彼此严格交织在一起：例如，改变的 eCB 样化合物棕榈酰乙醇酰胺 (PEA) 信号传导已被证明负责微生物群多样性和快感缺失/动机缺失。

最近，口服 PEA 补充剂已被证明比常见的心理健康维度结构（例如 15-20% 的普通人群普遍经历的快感缺失/无动力）产生有益的效果，并且作为精神分裂症患者的辅助治疗也具有良好的治疗效果阴性症状和急性躁狂。 有趣的是，在 CHR 治疗精神病和精神分裂症的患者中，PEA 和其他内源性大麻素 (eCB)/酰基乙醇胺 (AE) 的外周血水平已被证明升高，而在有儿童虐待或药物滥用个人史的患者中，PEA 和其他内源性大麻素 (eCB)/酰基乙醇胺 (AE) 的外周血水平会进一步受到调节。 口服 PEA 在对 1000 多名健康人群和患病人群每天服用 300-1200 毫克剂量的大量临床试验中显示出有据可查的安全性和耐受性。 急性口服 PEA 毒性研究表明 LD50 > 2000 mg/Kg 体重，而 14 天和 90 天重复剂量毒性研究报告其未观察到的不良效应水平为 > 1000 mg/Kg 体重每天。

作为一种内源性自体物质和人类必需的饮食化合物，PEA 几乎没有已知或潜在的副作用。

项目详细描述 2.1。 当前研究的理由

本研究的主要目的是解决有精神病发展风险的受试者（精神病患者的临床高风险（CHR））缺乏有效治疗的问题，这可以被认为是该群体未满足的主要临床需求的患者。 因此，我们将进行一项由研究者发起的概念验证研究（第二阶段试点研究），目的是检查：

(i) 棕榈酰乙醇酰胺 (PEA) 能够缓解 CHR 患者微妙的精神病和焦虑症状； (ii) PEA 安全性和耐受性； (iii) PEA效应的生物学基础。

2.2.试验目标

评估：

(i) 确定 CHR 患者并同意其参加 PEA 试验的可行性； (ii) PEA 在缓解 CHR 患者的减轻精神病症状 (APS) 方面的功效； (iii) CHR 患者在至少 12 周的时间内是否能很好地耐受持续 PEA 治疗； (iv) PEA 对 CHR 患者有益作用的生物学机制（例如，内源性大麻素 (eCB) 系统的调节、免疫反应、代谢指纹、肠道微生物组组成）。

- 目标（一）

可行性问题：

在招募第一位患者后的前 12 个月内，我们将评估是否：

(i) 至少 20 名符合条件的患者同意参加该研究； (ii) 至少80%的招募患者完成了12周的随访；

可行性终点：

(i) 表示同意的受试者人数； (ii) 完成 12 周随访的参与者比例。

- 目标 (ii)

研究问题：

我们的主要临床研究问题是 PEA 是否像往常一样添加到 CHR 患者的治疗中：

(i) 改进 APS；

我们的次要临床研究问题是 PEA 是否添加到 CHR 患者的常规治疗 (TAU) 中：

(ii) 将 APS 提高到患者不再满足 CHR 状态诊断标准的程度； (iii) 缓解与精神病症状相关的痛苦； (iv) 改善焦虑症状； (v) 改善社会和角色功能。

主要终点：

使用高危精神状态综合评估 (CAARMS) 测量精神病症状的严重程度。

次要终点：

(i) 使用 CAARMS 测量的与精神病症状相关的痛苦； (ii) 使用医院焦虑和抑郁量表（HADS）评估焦虑症状的严重程度； (iii) 使用社会和角色功能量表评估全球功能受损的程度； (iv) 临床缓解，定义为不再符合 APS 标准； (v) CAARMS 总分。 为期 12 周的临床试验的所有研究终点将通过比较随访 (FUP) 访视和基线来评估。 对于那些继续进行 24 周延长阶段的参与者，将使用 CAARMS 测量的精神病症状严重程度的变化（FUP 访视减去基线）与愿意停止 PEA 并继续使用 TAU 的参与者进行比较。

- 目标 (iii)

安全问题：

我们将评估持续的 PEA 治疗是否具有良好的耐受性且副作用最小。

安全终点：

研究期间不良反应的发生率，使用 UKU 副作用评定量表进行测量。

2.3.参加者

- 参与者的选择：拟议的单中心研究将涉及意大利的一所大学临床研究机构。 参与者将参加内部试点，随后将进入开放标签试验。 研究人员将与对研究表示兴趣并被临床团队确定为患有 APS 的 CHR 的患者联系，并向其提供患者信息表。 那些同意参加该研究的人将被邀请进行筛选访问。

- CHR 的异质性：CHR 患者是一个异质群体，包括使用标准化和国际公认的 CAARMS 标准的三个亚组患者：(i) APS 个体，(ii) 患有“短暂限制性间歇性精神病症状”(BLIPS) 的个体，以及 (iii) 漏洞子组中包含的个人。 由于本研究主要旨在评估 PEA 对 CHR 状态症状的影响并支持临床同质性，因此我们将重点关注症状最严重的 CHR-APS 亚组患者，排除其他两组在筛选阶段。 CHR-APS 患者占接受心理健康服务治疗的 CHR 患者的绝大多数（至少 80%）。

2.4.干涉

- 试验药物：口服棕榈酰乙醇酰胺（PEA；每天 600 毫克）片剂。 PEA 将由在良好生产规范条件下运营且具有适当认证的制药公司获得。 PEA 标签上提供的信息将符合适用的国家和地方法规。

- 给药方案：在为期 12 周的研究初始阶段，用餐时每天口服一次 PEA（每天 600 毫克）。 在该研究的 24 周延长阶段，根据对迄今为止所取得的改善的临床判断，在进餐前后，试验药物的服用量从每天一次到每天两次（每天 600-1200 毫克）。 每位参与者将接受最长 36 周的 PEA 治疗。 PEA 标签上显示的信息将符合适用的国家和地方法规。

- 药物风险：作为食品补充剂/营养保健品，PEA 无需医生处方即可在药店购买。 虽然不能排除未知的风险，但尚未记录包括用药过量在内的严重不良事件。

- 药物责任：研究特定处方可用于分配研究产品。 研究药物只能由研究委托日志中明确指定该角色的合格医生开处方。 只有首席研究员 (PI) 指定的人员才能领取药物。 仅为本研究提供的 PEA 可以根据研究特定处方进行分配。 将完成完整的责任记录，包括记录批次、有效期、配药/检查处方的人员、药品退回的数量和日期、空包装。 未经 PI 授权，任何内容都不会被销毁。

- 研究药物的储存：根据当地法规，PEA 将储存在室温 (< 25 °C) 下，而不是保存在冰箱中。 它将被存放在远离其他治疗的安全区域，并针对本研究进行明确标记。

- 在有效期外/试验结束时取出研究药物并销毁：研究药物上将始终报告有效期。 超过有效期的研究药物将不会被分发，并将根据授权持续销毁。

- 受试者退出：根据赫尔辛基宣言，所有参与者均有权随时退出研究，无需给出任何理由，也不影响其未来的医疗护理，并在同意前予以告知。 参与者的退出将仅以停止研究治疗和继续随访的方式进行讨论。 如果患者要求完全退出研究，其决定将得到尊重。 尽管患者没有义务给出任何解释，但我们将尽一切合理努力查明停药的原因。 已收集的数据将被保留并包含在最终分析中。 研究者本身也可能因各种原因退出受试者，包括但不限于以下情况：违反方案、并发疾病、不良事件、严重不良事件、疑似意外严重不良反应、行政原因、参与影响其正在进行的试验护理，症状恶化。 在后一种情况下，患者将按照与继续研究的患者相同的研究评估时间表进行随访，直到他们完成 12 周的随访期或直到他们进展为明显的精神病（以较早者为准）。 如果 CHR 患者进展为首次精神病发作（坦率精神病），他们将退出研究干预，被视为治疗失败，并且只会评估安全结果，直到完成 12 周的随访时期。

- 受试者依从性：将在 FUP 第 1、2、3 和 4 次就诊时进行药丸计数，以评估 PEA 治疗的依从性。 如果服药数量超过预期服用数量的 50%，则患者将被定义为遵守规定。 被定义为不遵守药物治疗的患者将被标记为方案偏差者。

- 合并用药：根据参与者的临床病史，同时需要精神药物是本研究的排除标准，接受选择性血清素再摄取抑制剂 (SSRI) 稳定单药治疗（至少 8 个月）的患者除外。 在治疗阶段需要继续接受其他类别精神药物治疗的患者可能会被 PI 退出研究。 在研究期间可以允许使用具有明确镇静或镇静作用的救援药物（例如苯二氮卓类药物）进行非常短期的治疗。 在整个研究过程中，研究人员可能会开出任何其他认为提供足够的支持性护理所必需的伴随药物或治疗。 将保留一份记录，列出治疗阶段接受的所有伴随药物。

2.5.访问评估

将进行以下访问评估：

- 第一次筛选访视：这将在第二次筛选访视之前大约一周进行，并且在基线访视之前两到三周进行。 首先，将获得那些希望参加研究的人的知情同意。 然后，将使用 CAARMS 根据研究纳入和排除标准对同意的患者进行筛选，并收集有关其病史和物质使用信息的信息。 满足标准的个人将由受雇或委托的调查员招募。 此外，将获得所有筛选参与者的同意，以收集血浆/血清/尿液/粪便样本进行常规生物化学和血液学、内源性大麻素、免疫、代谢和肠道微生物组分析。 将征求同意来分析筛查数据以及试验结果之外的长期随访，并将参与者的数据与常规收集的数据源（例如医院发病统计数据和全科医生记录）联系起来。

- 第二次筛选访视：这将在基线访视前一到两周进行。 将获取安全血液和尿液样本（用于常规生化和血液学），记录体检和生命体征。

- 基线访视（第 0 天）：在圆满完成筛选后，将获取基线测量（CAARMS、HADS、整体功能）、体格检查、血液和粪便样本以进行内源性大麻素组 (eCBome)、免疫、代谢和肠道微生物群分析。 将为患者开具 PEA 处方并分发药物。 还将使用 UKU 副作用评级量表评估副作用。

- FUP 访视 1（第 4 周 ± 7 天，大约第 28 天）：此访视将在第 1 个月进行，涉及临床评估（CAARMS、HADS、整体功能）、血液和粪便采样，以进行 eCBome、免疫、代谢、和肠道微生物群分析，监测依从性、副作用、不良事件和研究药物的分配。

- FUP 访视 2（第 12 ± 14 天，大约第 84 天）：这次访视将在第 3 个月进行，涉及临床措施（CAARMS、HADS、整体功能）、体检、安全血液和尿液样本、血液和粪便eCBome 采样、免疫、代谢和肠道微生物群分析，监测依从性、副作用、不良事件以及研究药物的分配。

- FUP 第 3 次访视（第 24 周 ± 14 天，大约第 168 天）：这次访视将在第 6 个月对参加扩展阶段的患者进行，包括临床评估（CAARMS、HADS、整体功能）、血液和粪便采样eCBome、免疫、代谢和肠道微生物群分析，监测依从性、副作用、不良事件和研究药物的分配。

- FUP 第 4 次访视（第 36 周 ± 14 天，大约第 252 天）：此次访视将在第 9 个月对参加扩展阶段的人员进行，涉及临床措施（CAARMS、HADS、整体功能）、体检、安全血液和尿液样本、用于 eCBome 的血液和粪便取样、免疫、代谢和肠道微生物群分析、依从性监测、副作用、不良事件和研究药物的分配。

- 实验室测试：临床实验室措施：血液学（全血细胞计数和血红蛋白）、生物化学（尿素和电解质、肝功能测试、血脂谱）和免疫谱表征的血液测试将在临床研究招募中心进行他们的标准程序。 血液结果将被打印并作为来源归档在患者文件夹中。 将运送用于通过拉曼光谱进行代谢指纹分析的血清样本，以及用于测量 eCBome 介质水平和通过 16SRNA 的下一代测序 (NGS) 和鸟枪法宏基因组学方法测定粪便中的微生物成分的血液和粪便样本到专门的咨询中心进行存储和分析。

2.6。样品尺寸

- 建议样本量：我们的目标是在招募开始后 12 个月内招募 20 名患者。

- 样本量理由：该数字与试点研究的建议样本量一致，并被认为足以评估可行性结果。 试点研究没有实施有动力的样本量计算。

2.7. 方法 - 数据收集、管理和归档：基线、结果和其他试验数据的评估和收集将根据访问评估流程图进行。 如果试验干预终止，无论如何都会收集随访数据，除非参与者表示希望完全退出研究。 所有数据源都将作为纸质源数据工作表 (SDW) 保存。 这些将在招募和同意站点 PI 的管理下在本地进行管理。 收集到的数据将保存在纸质 SDW 上，随后由允许的研究团队成员记录在由 ASUFC 和乌迪内大学临床研究招募中心托管的 24 小时可访问的电子数据输入系统上，并同意数据输入运行与参与者登记和访问同时进行。 试验结束时，研究团队将解决数据查询并请求删除用户访问权限，以确保最终数据集无法更改。 SDW、电子数据和最终统计报告将被存档。 将建立适当的系统来保护数据收集系统免遭永久丢失，并在发生此类丢失时允许恢复和恢复。

- 数据验证、统计监测和分析：研究开始时，研究团队的首席统计师将商定并制定结构化数据验证计划。 将检查纸质和电子输入系统中数据的一致性。 统计监测将包括患者严重程度、最终退出、基线数据、FUP 就诊数据和 AE。 研究团队将在研究的早期阶段、首席统计师总结任何数据之前批准统计分析计划。 将为每个可行性结果提供比例。 没有计划进行中期分析。 首席统计师将执行并解释统计分析。 我们的主要分析将涉及广义线性模型，其中 CAARMS 精神病症状严重程度作为依赖测量，时间作为受试者内的重复测量。 我们感兴趣的是随着时间的推移，PEA 治疗是否会带来显着的益处。 CAARMS 痛苦和总分以及 HADS 评级将以类似的方式进行分析。 我们还将根据基线和终点评估进行配对 t 检验，以检查 CAARMS 严重性的衡量标准和次要衡量标准。 将报告副作用发生率以及退出试验的原因。

- 缺失数据：我们预计退出的患者会随机缺失，并且很少有参与者退出同意。 所有具有至少一项基线后结果测量的患者都将包含在每次分析中。 尽管如此，我们仍将探索缺失数据的模式，以调查任何反对随机缺失的证据，并通过引入插补方法来考虑其对分析的影响。

2.8.伦理

- 伦理与监管批准：试验将根据赫尔辛基宣言（1996）的原则、良好临床实践（GCP）的原则以及所有适用的监管要求进行。 该方案和相关文件将提交给当地研究伦理委员会（REC）审查。

- 筛选前同意：那些对研究表示兴趣的人将由其顾问转介至临床研究招募中心。 在筛选时，研究人员将介绍试验并向患者提供详尽的患者信息表 (PIS)。 获得许可的合格医生将根据 PIS 中提供的信息与患者讨论试验，并在向愿意参加试验的人员征求书面知情同意书之前，给予参与者适当的时间来理解所提供的信息。

- 生物样本：常规血液样本、尿液样本、粪便样本和基因分型的收集将通过收集生物材料的临时同意来具体解决。 在研究招募中心收集后，获得的用于血液学、生物化学和免疫特征表征的血液样本将由研究团队运送到当地实验室进行分析。 收集的血液和粪便样本用于进行代谢指纹分析、测量 eCBome 介质水平以及测定微生物成分，将在适当条件下 (-80°C) 储存在当地设施中，然后运送到咨询专门中心进行后续分析。

2.9. 保密性 所有与研究相关的信息都将安全地存储在研究地点。 所有参与者信息将存储在访问受限区域的上锁文件柜中。 所有实验室标本、报告、数据收集、流程和管理表格都将通过编码识别 (ID) 号码进行识别，仅用于维护参与者的机密性。 所有包含姓名或其他个人标识符的记录（例如定位表和知情同意书）将与由代码识别的研究记录分开存储。 所有本地数据库都将通过受密码保护的访问系统来保护。 表格、列表、日志、预约簿以及将参与者 ID 号与其他识别信息相关联的任何其他列表将存储在访问受限的区域中的单独锁定文件中。 未经参与者的书面许可，参与者的研究信息不会在研究之外发布。