Ремодуляция активности эндоканнабиноидов при склонности к психозам у молодежи (EARLY)

СОСТОЯНИЕ ТЕХНОЛОГИИ Среди субъектов с клиническим высоким риском (CHR) психоза у 30-35% разовьется полномасштабное расстройство через 2-2,5 года, хотя на сегодняшний день не существует подходящих инструментов, позволяющих предсказать, кто будет развиваться таким образом. В то же время научные дебаты не являются единодушными в выборе любого психотерапевтического или фармакологического вмешательства первого выбора для предотвращения риска прогрессирования через 6–12 месяцев, подчеркивая важность реагирования на эту неудовлетворенную клиническую потребность путем дальнейшего изучения новых терапевтических средств. Таким образом, все больше данных подтверждают терапевтический потенциал модуляции эндоканнабиноидной (eCB) системы. Действительно, система eCB не только широко признана как медиатор дофаминергической и глутаматергической систем через каннабиноидный рецептор 1 (CB1) в центральной нервной системе (ЦНС), но также как раннее измененное средство при психозе. С этой целью каннабидиол (КБД) показал многообещающие результаты в лечении как психоза, так и CHR, особенно путем регулирования уровней eCB через рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом (PPAR). Более того, недавние исследования были сосредоточены на роли eCB-подобных соединений, взаимодействующих с рецепторами, не относящимися к CB, с целью выявления новых предполагаемых фармакологических мишеней. Аналогичным образом, модуляция микробиома кишечника была подчеркнута как возможный терапевтический кандидат в контексте некоторых психических расстройств, таких как сама шизофрения, тяжесть симптомов которой, по-видимому, коррелирует с разнообразием микробиома и метаболическими изменениями оси кишечник-мозг. Интересно, что увеличенная система eCB, известная как эндоканнабином (eCBome), и кишечный микробиом, по-видимому, строго переплетены друг с другом: например, было показано, что измененная передача сигналов eCB-подобного соединения пальмитоилэтаноламида (PEA) ответственна за связь между разнообразие микробиоты и ангедония/амотивация.

Недавно было показано, что пероральный прием ПЭА оказывает благотворное влияние на такие распространенные аспекты психического здоровья, как ангедония/амотивация, которые обычно испытывают 15-20% населения в целом, а также дает многообещающие терапевтические результаты в качестве дополнительного лечения пациентов с шизофренией. негативные симптомы и острая мания. Интересно, что уровни ПЭА и других эндоканнабиноидов (eCB)/ацилэтаноламинов (AE) в периферической крови повышены у пациентов в CHR у пациентов с психозом и шизофренией, а также модулируются в дальнейшем у тех, кто в личном анамнезе жестокого обращения с детьми или злоупотребления психоактивными веществами. Пероральный ПЭА продемонстрировал хорошо документированную безопасность и переносимость в многочисленных клинических исследованиях с участием более 1000 человек при дозах 300–1200 мг в день как у здоровых, так и у больных групп населения. Исследования острой пероральной токсичности ПЭА показали, что LD50 > 2000 мг/кг массы тела, в то время как исследования токсичности повторных доз в течение 14 и 90 дней показали, что уровень отсутствия наблюдаемых побочных эффектов составляет > 1000 мг/кг массы тела в день.

Его природа как эндогенного аутакоида и незаменимого соединения в рационе человека делает ПЭА практически лишенным известных или потенциальных побочных эффектов.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРОЕКТА 2.1. ОБОСНОВАНИЕ НАСТОЯЩЕГО ИССЛЕДОВАНИЯ

Основная цель настоящего исследования — решить проблему отсутствия эффективного лечения субъектов с риском развития психоза (клинического высокого риска (CHR) для пациентов с психозом), что можно считать основной неудовлетворенной клинической потребностью для этой группы. пациентов. Таким образом, мы проведем инициированное исследователем исследование для проверки концепции (пилотное исследование фазы 2) с целью изучения:

(i) способность пальмитоилэтаноламида (PEA) облегчать тонкие психотические и тревожные симптомы у пациентов с CHR; (ii) безопасность и переносимость ПЭА; (iii) Биологическая основа эффекта ПЭА.

2.2. ЦЕЛИ ИСПЫТАНИЯ

Оценить:

(i) Жизнеспособность выявления и согласия пациентов с CHR на участие в исследовании PEA; (ii) Эффективность ПЭА в облегчении ослабленных психотических симптомов (АПС) у пациентов с ХР; (iii) хорошо ли пациенты с CHR переносят длительное лечение ПЭА в течение как минимум 12 недель; (iv) Биологические механизмы, лежащие в основе положительного воздействия ПЭА у пациентов с CHR (например, модуляция эндоканнабиноидной (eCB) системы, иммунологический ответ, метаболические отпечатки пальцев, состав кишечного микробиома).

- Цель (я)

Вопросы осуществимости:

В течение первых 12 месяцев с момента привлечения первого пациента мы оценим:

(i) минимум 20 подходящих пациентов дали согласие на участие в исследовании; (ii) По крайней мере 80% набранных пациентов завершили 12-недельное наблюдение;

Конечные точки осуществимости:

(i) Число субъектов, давших согласие; (ii) Доля участников, завершивших 12-недельное наблюдение.

- Цель (ii)

Вопросы исследования:

Наш основной вопрос в клинических исследованиях заключается в том, добавляется ли ПЭА к обычному лечению пациентов с ХР:

(i) улучшает APS;

Наши вторичные вопросы клинических исследований заключаются в том, добавляется ли ПЭА к обычному лечению (ТАУ) у пациентов с ХР:

(ii) Улучшает АФС до такой степени, что пациенты больше не удовлетворяют диагностическим критериям состояния CHR; (iii) Облегчает страдания, связанные с психотическими симптомами; (iv) Улучшает симптомы тревоги; (v) Улучшает социальное и ролевое функционирование.

Первичные конечные точки:

Тяжесть психотических симптомов, измеренная с помощью Комплексной оценки психического состояния группы риска (CAARMS).

Вторичные конечные точки:

(i) Дистресс, связанный с психотическими симптомами, измеренный с помощью CAARMS; (ii) Тяжесть симптомов тревоги оценивалась с использованием Больничной шкалы тревоги и депрессии (HADS); (iii) Уровень нарушения глобального функционирования, оцениваемый с использованием шкалы социального и ролевого функционирования; (iv) Клиническая ремиссия, определяемая как отсутствие соответствия критериям АФС; (v) Общий балл CAARMS. Все конечные точки 12-недельного клинического исследования будут оцениваться путем сравнения посещений последующего наблюдения (FUP) и исходного уровня. Для участников, продолжающих 24-недельную фазу продления, изменение (посещение FUP минус исходный уровень) в тяжести психотических симптомов, измеренное с помощью CAARMS, будет сравниваться с группой тех, кто готов прекратить прием PEA и продолжить прием TAU.

- Цель (iii)

Вопросы безопасности:

Мы оценим, хорошо ли переносится длительное лечение ПЭА с минимальными побочными эффектами.

Конечные точки безопасности:

Частота побочных эффектов в течение периода исследования, измеренная с использованием шкалы оценки побочных эффектов UKU.

2.3. УЧАСТНИКИ

- Отбор участников: В предлагаемом одноцентровом исследовании будет задействован университетский клинический исследовательский центр в Италии. Участники будут включены в внутренний пилотный проект, который перейдет в открытое исследование. К пациентам, которые проявляют интерес к исследованию и у которых клинические бригады идентифицируют наличие CHR с АФС, будут обращаться к исследователям и давать информационный листок для пациентов. Те, кто согласится принять участие в исследовании, будут приглашены на скрининговый визит.

- Гетерогенность CHR: пациенты с CHR представляют собой гетерогенную группу, включающую три подгруппы пациентов, включенных с использованием стандартизированных и международно признанных критериев CAARMS в: (i) лиц с АФС, (ii) лиц с «краткими ограниченными интермиттирующими психотическими симптомами» (BLIPS). и (iii) лица, включенные в подгруппу «Уязвимость». Поскольку настоящее исследование в первую очередь предназначено для оценки влияния ПЭА на симптомы состояния CHR и для поддержки клинической однородности, мы сосредоточимся на подгруппе пациентов с CHR-APS, которые имеют наиболее тяжелые симптомы, исключая две другие группы. на этапе отбора. Пациенты с CHR-APS составляют подавляющее большинство (не менее 80%) пациентов с CHR, получающих лечение в психиатрических службах.

2.4. ВМЕШАТЕЛЬСТВО

- Пробное лекарство: пероральный пальмитоилэтаноламид (ПЭА; 600 мг в день) в форме таблеток. ПЭА будет получать фармацевтическая компания, действующая в условиях надлежащей производственной практики и имеющая соответствующую сертификацию. Информация, представленная на этикетках ПЭА, будет соответствовать применимым национальным и местным нормам.

- Режим дозирования: ПЭА следует принимать перорально один раз в день (600 мг в день) перед едой в течение 12-недельной начальной фазы исследования. В течение 24-недельной расширенной фазы исследования исследуемое лекарство следует принимать от одного до двух раз в день (600–1200 мг в день), основываясь на клиническом заключении о достигнутом на данный момент улучшении, во время еды. Каждый участник будет проходить лечение ПЭА в течение максимум 36 недель. Информация, представленная на этикетках ПЭА, будет соответствовать применимым национальным и местным нормам.

- Риски, связанные с приемом лекарств: будучи пищевой добавкой/нутрицевтиком, ПЭА можно приобрести в аптеках без рецепта врача. Хотя неизвестные риски не могут быть исключены, серьезных побочных эффектов, включая передозировку, не зарегистрировано.

- Подотчетность за лекарства: для отпуска исследуемого продукта можно использовать рецепты, специфичные для исследования. Исследуемый препарат может назначаться только квалифицированными врачами, четко обозначенными в журнале делегирования исследования. Только люди, назначенные главным исследователем (PI), могут собирать лекарства. Только ПЭА, предоставленный для этого исследования, может быть отпущен по рецепту, конкретному для исследования. Будут вестись полные учетные записи, включая запись партии, даты истечения срока годности, лиц, выдающих/проверяющих рецепт, количества и даты возврата лекарств, пустой упаковки. Ничто не уничтожается без разрешения ИП.

- Хранение исследуемого лекарства: ПЭА следует хранить при комнатной температуре (< 25 °C), а не в холодильнике, в соответствии с местными правилами. Он будет храниться в безопасном месте вдали от других методов лечения и четко обозначен для этого исследования.

- Удаление исследуемого лекарства после истечения срока годности/при завершении исследования и уничтожение: дата истечения срока годности всегда будет указана на исследуемом лекарстве. Исследуемый препарат, срок годности которого истек, не будет отпущен и будет уничтожен при наличии разрешения на постоянной основе.

- Выход субъектов: Согласно Хельсинкской декларации, все участники будут иметь право выйти из исследования в любое время без объяснения причин, без какого-либо ущерба для их будущего медицинского обслуживания, и будут проинформированы об этом перед согласием. Выход участника будет обсуждаться только с точки зрения прекращения исследуемого лечения и продолжения последующих посещений. Если пациент попросит полностью выйти из исследования, решение будет соблюдено. Будут предприняты все разумные усилия для выяснения причины прекращения лечения, даже если пациенты не будут обязаны давать какие-либо объяснения. Уже собранные данные будут сохранены и включены в окончательный анализ. Сам исследователь может также отстранить участников по различным причинам, включая, помимо прочего, следующие: нарушения протокола, интеркуррентные заболевания, нежелательные явления, серьезные нежелательные явления, подозрение на непредвиденные серьезные нежелательные реакции, административные причины, участие в исследовании, влияющее на их продолжение. уход, симптоматическое ухудшение. В последнем случае за пациентами будет наблюдаться тот же график исследований, что и за теми, кто продолжает участие в исследовании, до тех пор, пока они не завершат 12-недельный период наблюдения или пока у них не разовьется явный психоз (в зависимости от того, что наступит раньше). В случае, если у пациентов с CHR наблюдается прогрессирование до первого эпизода психоза (откровенный психоз), они выходят из исследования, это считается неудачей лечения и будет оцениваться на предмет безопасности только до тех пор, пока они не завершат 12-недельное наблюдение. период.

- Соответствие субъекта: подсчет таблеток будет проводиться при визитах FUP 1, 2, 3 и 4, чтобы оценить соблюдение режима лечения PEA. Пациенты будут считаться соблюдающими режим, если количество таблеток превышает 50% от ожидаемого количества принятых. Пациенты, которые определены как не соблюдающие режим лечения, будут закодированы как отклонения от протокола.

- Сопутствующее лечение: исходя из истории болезни участников, сопутствующая потребность в психотропных препаратах является критерием исключения из исследования, за исключением пациентов, проходящих стабильную монотерапию селективным ингибитором обратного захвата серотонина (СИОЗС) (не менее 8 месяцев). Пациенты, нуждающиеся в продолжении лечения другими классами психотропных препаратов на этапе лечения, могут быть исключены из исследования ИП. Во время исследования может быть разрешено очень кратковременное лечение препаратами экстренной помощи, имеющими хорошо зарекомендовавший себя седативный или успокаивающий эффект (например, бензодиазепины). На протяжении всего исследования исследователи могут назначать любые другие сопутствующие лекарства или методы лечения, которые будут сочтены необходимыми для обеспечения адекватной поддерживающей терапии. Будет вестись запись обо всех сопутствующих лекарствах, принимаемых на этапе лечения.

2.5. ПОСЕЩЕНИЕ ОЦЕНКИ

Будут проведены следующие оценки посещения:

- Первый скрининговый визит: он состоится примерно за неделю до второго скринингового визита и за две-три недели до базового визита. Во-первых, будет получено информированное согласие от тех, кто желает принять участие в исследовании. Затем согласившиеся пациенты будут проверены на соответствие критериям включения и исключения из исследования с использованием CAARMS и сбора информации об их истории болезни и информации об употреблении психоактивных веществ. Лица, соответствующие критериям, будут набираться нанятыми или делегированными следователями. Кроме того, будет получено согласие всех участников, прошедших скрининг для сбора образцов плазмы/сыворотки/мочи/кала для рутинного биохимического и гематологического анализа, анализа эндоканнабиноидов, иммунного, метаболического и кишечного микробиома. Будет запрошено согласие для анализа данных скрининга, а также для долгосрочного наблюдения за пределами результатов исследования и для связи данных участников с регулярно собираемыми источниками данных, такими как статистика госпитальных эпизодов и записи врачей общей практики.

- Второй скрининговый визит: он состоится за одну-две недели до базового визита. Будут взяты безопасные образцы крови и мочи (для рутинной биохимии и гематологии), записаны физические осмотры и показатели жизненно важных функций.

- Базовый визит (день 0): после удовлетворительного завершения скрининга будут проведены базовые измерения (CAARMS, HADS, общее функционирование), физический осмотр, образцы крови и кала на эндоканнабином (eCBome), иммунный, метаболический анализ и анализ микробиоты кишечника. . Пациентам назначат ПЭА и выдадут лекарство. Побочные эффекты также будут оцениваться с использованием шкалы оценки побочных эффектов UKU.

- 1-й визит FUP (неделя 4 ± 7 дней, примерно 28-й день): этот визит будет проводиться в 1-й месяц и включать клинические оценки (CAARMS, HADS, общее функционирование), анализ крови и фекалий на eCBome, иммунные, метаболические, и анализ микробиоты кишечника, мониторинг соблюдения режима лечения, побочных эффектов, нежелательных явлений и отпуска исследуемых препаратов.

- Визит FUP 2 (неделя 12 ± 14 дней, примерно день 84): этот визит будет проведен в 3-м месяце и будет включать клинические измерения (CAARMS, HADS, общее функционирование), физическое обследование, безопасные образцы крови и мочи, анализ крови и фекалий. отбор проб для eCBome, иммунный, метаболический анализ и анализ микробиоты кишечника, мониторинг соблюдения режима лечения, побочных эффектов, нежелательных явлений и отпуска исследуемых препаратов.

- Визит FUP 3 (неделя 24 ± 14 дней, примерно день 168): этот визит будет проводиться в 6-м месяце для тех, кто зачислен на дополнительную фазу, и включает клиническую оценку (CAARMS, HADS, общее функционирование), отбор проб крови и фекалий для eCBome, иммунный, метаболический анализ и анализ микробиоты кишечника, мониторинг соблюдения режима лечения, побочных эффектов, нежелательных явлений и отпуска исследуемых препаратов.

- Визит FUP 4 (неделя 36 ± 14 дней, примерно на 252-й день): этот визит будет проведен в 9-м месяце для тех, кто зачислен на дополнительную фазу, и будет включать клинические измерения (CAARMS, HADS, общее функционирование), физическое обследование, безопасность образцы крови и мочи, анализы крови и фекалий для eCBome, анализы иммунной, метаболической и кишечной микробиоты, мониторинг соблюдения режима лечения, побочных эффектов, нежелательных явлений и отпуска исследуемых препаратов.

- Лабораторные тесты: Клинические лабораторные измерения: анализы крови на гематологические (общий анализ крови и гемоглобин), биохимические (мочевина и электролиты, тест функции печени, липидный профиль) и характеристику иммунного профиля будут проводиться в центре набора клинических исследований в соответствии с их стандартная процедура. Результаты анализа крови будут распечатаны и сохранены в качестве источника в папке пациента. Будут отправлены образцы сыворотки для проведения метаболического фингерпринтинга с помощью рамановской спектроскопии, а также образцы крови и фекалий для измерения уровней медиаторов eCBome и определения микробного состава в фекалиях с помощью секвенирования следующего поколения (NGS) 16SRNA и методологий метагеномики дробовика. в консультационные специализированные центры, где они будут храниться и анализироваться.

2.6. РАЗМЕР ОБРАЗЦА

- Предлагаемый размер выборки: мы стремимся привлечь 20 пациентов в течение 12 месяцев с начала набора.

- Обоснование размера выборки: это число соответствует предлагаемым размерам выборки для пилотных исследований и считается достаточным для оценки результатов технико-экономического обоснования. Для пилотного исследования не применялся автоматический расчет размера выборки.

2.7. МЕТОДЫ - Сбор, управление и архивирование данных: Оценка и сбор исходных данных, результатов и других данных исследования будут осуществляться в соответствии с блок-схемой оценок визита. В случае прекращения исследования данные последующего наблюдения будут собраны в любом случае, если только участник не выразит желание полностью выйти из исследования. Все источники данных будут храниться в виде бумажного рабочего листа исходных данных (SDW). Эти вопросы будут управляться на местном уровне под контролем ИП сайта по набору и согласию. Собранные данные будут храниться на бумажном носителе SDW, который впоследствии будет записан разрешенными членами исследовательской группы в круглосуточно доступной электронной системе ввода данных, размещенной в центре набора клинических исследований в ASUFC и Университете Удине, с согласия на ввод данных. параллельно с набором участников и посещениями. По завершении испытания исследовательская группа разрешит запросы к данным и попросит закрыть доступ пользователей, чтобы гарантировать, что окончательный набор данных не может быть изменен. SDW, электронные данные и окончательный статистический отчет будут заархивированы. Будут созданы системы для защиты системы сбора данных от безвозвратной потери и обеспечения возможности восстановления и восстановления в случае такой потери.

- Проверка данных, статистический мониторинг и анализ: В начале исследования главный статистик исследовательской группы согласует и разработает структурированный план проверки данных. Данные будут проверяться на предмет согласованности в бумажных и электронных системах ввода. Статистический мониторинг будет включать уровень тяжести состояния пациентов, возможные случаи прекращения лечения, исходные данные, данные посещений FUP и НЯ. Исследовательская группа утвердит план статистического анализа на ранних этапах исследования, прежде чем главный статистик обобщит какие-либо данные. Пропорции будут представлены для каждого технико-экономического обоснования. Промежуточные анализы не планируются. Главный статистик будет проводить и интерпретировать статистический анализ. Наш первичный анализ будет включать обобщенную линейную модель с тяжестью психотических симптомов CAARMS в качестве зависимой меры и временем в качестве повторяющейся меры внутри субъекта. Нас интересует, есть ли значительная польза от лечения ПЭА с течением времени. Дистресс и общий балл CAARMS, а также рейтинги HADS будут анализироваться аналогичным образом. Мы также проведем парные t-тесты на основе исходных и конечных оценок для изучения показателей тяжести CAARMS и вторичных показателей. Будет сообщено о частоте побочных эффектов, а также о причинах прекращения участия в исследовании.

- Недостающие данные: мы ожидаем, что исключенные пациенты будут отсутствовать случайным образом, и очень немногие участники отзовут согласие. Все пациенты, имеющие хотя бы один показатель исхода после исходного уровня, будут включены в каждый анализ. Тем не менее, закономерности отсутствующих данных будут изучены для изучения любых доказательств против случайного отсутствия, влияние которых на анализ будет учитываться путем внедрения методов вменения.

2.8. ЭТИКА

- Этические и нормативные разрешения: исследование будет проводиться в соответствии с принципами Хельсинкской декларации (1996 г.), принципами надлежащей клинической практики (GCP) и всеми применимыми нормативными требованиями. Этот протокол и сопутствующие документы будут представлены на рассмотрение в местный комитет по этике исследований (REC).

- Согласие перед скринингом: консультанты, выразившие интерес к исследованию, будут направлены в центр набора клинических исследований. Во время скрининга исследователи знакомят с исследованием и предоставляют пациентам исчерпывающие информационные листы для пациентов (PIS). Разрешенные квалифицированные врачи обсудят исследование с пациентами в свете информации, представленной в PIS, и дадут участникам необходимое время для понимания предоставленной информации, прежде чем запрашивать письменное информированное согласие у тех, кто желает принять участие в исследовании.

- Биологические образцы: Сбор обычных образцов крови, мочи, фекалий и генотипирование будут конкретно осуществляться посредством получения специального согласия на биологические материалы. После сбора в исследовательском центре набора образцов полученные образцы крови для гематологии, биохимии и характеристики иммунного профиля будут доставлены исследовательской группой в местную лабораторию для анализа. Образцы крови и фекалий, собранные для метаболического дактилоскопирования, измерения уровней медиаторов eCBome и определения микробного состава, будут храниться в местных учреждениях при соответствующих условиях (-80°C), а затем отправляться в консультационные специализированные центры для последующего анализа. .

2.9. КОНФИДЕНЦИАЛЬНОСТЬ Вся информация, связанная с исследованием, будет надежно храниться на месте проведения исследования. Вся информация об участниках будет храниться в запертых картотеках в зонах с ограниченным доступом. Все лабораторные образцы, отчеты, формы для сбора данных, процессы и административные формы будут идентифицироваться по кодированному идентификационному номеру (ID) только для обеспечения конфиденциальности участников. Все записи, содержащие имена или другие личные идентификаторы, такие как формы поиска и формы информированного согласия, будут храниться отдельно от записей исследований, обозначенных кодовым номером. Все локальные базы данных будут защищены системами доступа, защищенными паролем. Формы, списки, журналы, журналы встреч и любые другие списки, которые связывают идентификационные номера участников с другой идентифицирующей информацией, будут храниться в отдельном заблокированном файле в области с ограниченным доступом. Информация об исследовании участников не будет разглашаться за пределами исследования без письменного разрешения участника.