Endocannabinoid aktivitetsremodulering for psykoseansvar hos ungdom (EARLY)

TEKNISK STAND Blant forsøkspersoner med klinisk høyrisiko (CHR) for psykose, vil 30-35 % utvikle en fullverdig lidelse etter 2-2,5 år, selv om det til dags dato ikke finnes riktige verktøy for å forutsi hvem som vil utvikle seg på denne måten. Samtidig er den vitenskapelige debatten ikke enstemmig i å dekretere noen psykoterapeutisk eller farmakologisk intervensjon av førstevalg for å forhindre risiko for progresjon ved 6-12 måneder, og understreker viktigheten av å svare på dette udekkede kliniske behovet ved å utforske nye terapeutiske midler ytterligere. Som sådan styrker økende bevis det terapeutiske potensialet til endocannabinoid (eCB) systemmodulasjonen. Faktisk har eCB-systemet ikke bare blitt anerkjent som en mediator av de dopaminerge og glutamaterge systemene via cannabinoidreseptoren 1 (CB1) i sentralnervesystemet (CNS), men også som tidlig endret i psykose. For dette formål har cannabidiol (CBD) vist lovende resultater som behandling for både psykose og CHR, spesielt ved å regulere eCB-nivåer via de peroksisomproliferatoraktiverte reseptorene (PPAR). Nyere forskning har dessuten fokusert på rollen til eCB-lignende forbindelser som interagerer med ikke-CB-reseptorer, for å identifisere nye antatte farmakologiske mål. Tilsvarende har tarmmikrobiommoduleringen blitt fremhevet som en mulig terapeutisk kandidat i sammenheng med flere psykiske lidelser, som schizofreni selv, hvis symptomalvorlighet ser ut til å være korrelert med mangfoldet av mikrobiomet og metabolske endringer i tarm-hjerneaksen. Interessant nok ser det ut til at det utvidede eCB-systemet, unnfanget som endocannabinom (eCBome), og tarmmikrobiomet er strengt sammenvevd med hverandre: for eksempel har endret eCB-lignende palmitoylethanolamid-signalering (PEA) vist seg å være ansvarlig for koblingen mellom mikrobiota-mangfold og anhedoni/amotivasjon.

Oral PEA-tilskudd har nylig vist seg å gi gunstige effekter i forhold til vanlige dimensjonale konstruksjoner for mental helse som anhedoni/amotivasjon, som vanligvis oppleves av 15-20 % av den generelle befolkningen, samt lovende terapeutiske resultater som en tilleggsbehandling for pasienter med schizofreni negative symptomer og akutt mani. Interessant nok har PEA og andre endocannabinoider (eCBs)/acyletanolaminer (AEs) perifere blodnivåer vist seg å være forhøyet hos individer ved CHR for psykose- og schizofrenipasienter, og moduleres videre hos de med en personlig historie med mishandling av barn eller rusmisbruk. Oral PEA har vist veldokumentert sikkerhet og tolerabilitet i en rekke kliniske studier med over 1000 individer med doser 300-1200 mg per dag både i friske og syke populasjoner. Akutt oral PEA-toksisitetsstudier har vist LD50 > 2000 mg/kg kroppsvekt, mens 14- og 90-dagers toksisitetsstudier med gjentatte doser rapporterte at nivået av ingen observerte bivirkninger var > 1000 mg/kg vekt per dag.

Dens natur som en endogen autacoid og essensiell human diettforbindelse gjør PEA nesten blottet for kjente eller potensielle bivirkninger.

DETALJERT BESKRIVELSE AV PROSJEKTET 2.1. BAKGRUNN FOR AKTUELT STUDIE

Hovedformålet med denne studien er å adressere fraværet av en effektiv behandling for personer med risiko for utvikling av psykose (klinisk høyrisiko (CHR) for psykosepasienter), som kan betraktes som et stort udekket klinisk behov for denne gruppen av pasienter. Vi vil derfor utføre en etterforsker-initiert proof-of-concept-studie (Phase-2 Pilot Study), med det formål å undersøke:

(i) Palmitoylethanolamid (PEA) evne til å lindre subtile psykotiske og angstsymptomer hos CHR-pasienter; (ii) PEA sikkerhet og tolerabilitet; (iii) Det biologiske grunnlaget for PEA-effekten.

2.2. PRØVEMÅL

Å evaluere:

(i) levedyktigheten til å identifisere og gi CHR-pasienter samtykke til en studie med PEA; (ii) effektiviteten til PEA for å gi lindring til svekkede psykotiske symptomer (APS) hos CHR-pasienter; (iii) om vedvarende PEA-behandling tolereres godt av CHR-pasienter over en periode på minst 12 uker; (iv) De biologiske mekanismene som underbygger PEA-gunstige effekter hos CHR-pasienter (f.eks. modulering av det endocannabinoide (eCB) systemet, immunologisk respons, metabolsk fingeravtrykk, tarmmikrobiomsammensetning).

- Mål (i)

Spørsmål om gjennomførbarhet:

I løpet av de første 12 månedene fra første pasient ble rekruttert vil vi vurdere om:

(i) Minimum 20 kvalifiserte pasienter har samtykket til å bli registrert i studien; (ii) Minst 80 % av rekrutterte pasienter har fullført 12-ukers oppfølging;

Gjennomførbarhetsendepunkter:

(i) Antall personer som gir samtykke; (ii) Andel deltakere som fullfører 12-ukers oppfølging.

- Mål (ii)

Forskningsspørsmål:

Vårt primære kliniske forskningsspørsmål er om PEA ble lagt til behandling som vanlig hos CHR-pasienter:

(i) Forbedrer APS;

Våre sekundære kliniske forskningsspørsmål er om PEA lagt til behandling som vanlig (TAU) hos CHR-pasienter:

(ii) Forbedrer APS i den grad pasientene ikke lenger tilfredsstiller de diagnostiske kriteriene for CHR-tilstanden; (iii) lindrer plagene forbundet med psykotiske symptomer; (iv) Forbedrer angstsymptomer; (v) Forbedrer sosial funksjon og rollefunksjon.

Primære endepunkter:

Alvorlighetsgraden av psykotiske symptomer målt ved hjelp av Comprehensive Assessment of At-Risk Mental State (CAARMS).

Sekundære endepunkter:

(i) Nød assosiert med psykotiske symptomer målt ved hjelp av CAARMS; (ii) Alvorlighetsgraden av angstsymptomer vurdert ved bruk av Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS); (iii) Nivået av svekket global funksjon vurdert ved bruk av sosial- og rollefunksjonsskalaen; (iv) Klinisk remisjon, definert som ikke lenger oppfyller APS-kriteriene; (v) Total CAARMS-poengsum. Alle studiens endepunkter for den 12-ukers kliniske studien vil bli vurdert ved å sammenligne oppfølgingsbesøk (FUP) og baseline. For de deltakerne som fortsetter i den 24-ukers forlengelsesfasen, vil endring (FUP-besøk minus baseline) i alvorlighetsgraden av psykotiske symptomer målt ved hjelp av CAARMS sammenlignes med gruppen av de som er villige til å avbryte PEA og fortsette med TAU.

- Mål (iii)

Sikkerhetsspørsmål:

Vi vil vurdere om vedvarende PEA-behandling tolereres godt, med minimale bivirkninger.

Sikkerhetsendepunkter:

Forekomst av uønskede effekter i løpet av studieperioden, målt ved bruk av UKU-sideeffektvurderingsskalaen.

2.3. DELTAKERE

- Valg av deltakere: Den foreslåtte enkeltsenterstudien vil involvere et klinisk forskningsanlegg på universitetet i Italia. Deltakerne vil bli registrert i den interne piloten, som vil gå videre til den åpne prøven. Pasienter som uttrykker interesse for studien og er identifisert som å ha CHR med APS av sine kliniske team, vil bli kontaktet av studieforskere og gitt et pasientinformasjonsark. De som takker ja til å delta i studien vil bli invitert til et screeningbesøk.

- Heterogenitet i CHR: CHR-pasienter er en heterogen gruppe, inkludert tre undergrupper av pasienter engasjert ved bruk av standardiserte og internasjonalt anerkjente CAARMS-kriterier i: (i) APS-individer, (ii) individer med 'korte begrensede intermitterende psykotiske symptomer' (BLIPS) , og (iii) individer inkludert i sårbarhetsundergruppen. Ettersom den nåværende studien primært er designet for å vurdere effekten av PEA over symptomene på CHR-tilstand og for å støtte klinisk homogenitet, vil vi fokusere på CHR-APS-undergruppen av pasienter, som er de mest alvorlige symptomatiske, unntatt de to andre gruppene på visningsstadiet. CHR-APS-pasienter representerer det største flertallet (minst 80 %) av CHR-pasienter som behandles av psykisk helsevern.

2.4. INNBLANDING

- Prøvemedisinering: Oral Palmitoylethanolamid (PEA; 600 mg per dag) i tablettform. PEA vil bli oppnådd av et farmasøytisk selskap som opererer under gode produksjonspraksisforhold med passende sertifisering. Informasjonen på etikettene for PEA vil være i samsvar med gjeldende nasjonale og lokale forskrifter.

- Doseringsregime: PEA skal tas oralt en gang daglig (600 mg per dag) rundt måltid i løpet av den 12-ukers innledende fasen av studien. I løpet av den 24-ukers forlengelsesfasen av studien, skal prøvemedisinen tas fra én gang daglig til to ganger daglig (600-1200 mg per dag), basert på klinisk vurdering av forbedringen oppnådd så langt, rundt måltid. Hver deltaker vil gjennomgå PEA-behandling i maksimalt 36 uker. Informasjonen på etikettene for PEA vil være i samsvar med gjeldende nasjonale og lokale forskrifter.

- Medisineringsrisiko: Som et kosttilskudd/næringsmiddel kan PEA kjøpes på apotek uten resept. Selv om ukjente risikoer ikke kan utelukkes, er alvorlige bivirkninger inkludert overdosering ikke dokumentert.

- Legemiddelansvar: Studiespesifikke resepter kan brukes til å dispensere studieproduktet. Studiemedisinen kan bare foreskrives av kvalifiserte leger som tydelig har gitt denne rollen i studiedelegasjonsloggen. Bare personer utpekt av hovedetterforskeren (PI) kan hente medisiner. Bare PEA levert for denne studien kan dispenseres mot den studiespesifikke resepten. Full ansvarlighetsregistrering vil bli fullført, inkludert registrering av batch, utløpsdato, personer som utleverer/kontrollerer resepten, mengde og dato for retur av legemidler, tom emballasje. Ingenting blir ødelagt uten tillatelse fra PI.

- Oppbevaring av studiemedisiner: PEA vil bli lagret i romtemperatur (< 25 °C) og ikke oppbevares i kjøleskap, i samsvar med lokale forskrifter. Det vil bli lagret på et sikkert område unna andre behandlinger og tydelig merket for denne studien.

- Fjerning av studiemedisin utenom utløpsdato/ved prøveavslutning og destruksjon: Utløpsdatoen vil alltid bli rapportert på studiemedisinen. Studiemedisin utenom utløpsdatoen vil ikke bli dispensert og vil bli destruert, med forbehold om autorisasjon, fortløpende.

- Tilbaketrekking av forsøkspersoner: I henhold til Helsinki-erklæringen vil alle deltakere ha rett til å trekke seg fra studien når som helst uten å oppgi noen grunn, uten at det påvirker deres fremtidige medisinske behandling, og vil bli informert som sådan før samtykke. En deltakers uttak vil bli diskutert i form av kun å avslutte studiebehandlingen og fortsette oppfølgingsbesøk. Dersom pasienten ber om å trekke seg fullstendig fra studien, vil avgjørelsen bli respektert. Alle rimelige anstrengelser vil bli gjort for å fastslå årsaken til seponering, selv om pasienter ikke er forpliktet til å gi noen forklaringer. Allerede innsamlede data vil bli oppbevart og inkluderes i den endelige analysen. Etterforskeren selv kan også trekke deltakere av ulike årsaker, inkludert men ikke begrenset til følgende: protokollbrudd, interaktuell sykdom, uønskede hendelser, alvorlige bivirkninger, mistenkte uventede alvorlige bivirkninger, administrative årsaker, deltakelse i rettssaken som påvirker deres pågående omsorg, symptomatisk forverring. I sistnevnte tilfelle vil pasienter bli fulgt opp med samme tidsplan for forskningsvurderinger som de som fortsetter i studien, til de fullfører den 12 uker lange oppfølgingsperioden eller til de går videre til åpen psykose (avhengig av hva som er tidligere). I tilfelle av CHR-pasienter som opplever progresjon til en første episode av psykose (frank psykose), vil de forlate studieintervensjonen, bli ansett som behandlingssvikt, og vil kun bli vurdert for sikkerhetsresultater til de fullfører 12-ukers oppfølging periode.

- Subject Compliance: Pille-telling vil bli utført ved FUP-besøk 1, 2, 3 og 4, for å vurdere samsvar med PEA-behandling. Pasienter vil bli definert som å overholde ved tilstedeværelse av et pilleantall større enn 50 % av det forventede antallet tatt. Pasienter som er definert som ikke-overholdelse av medisinen vil bli kodet som protokollavvikere.

- Samtidig medisinering: Basert på deltakernes kliniske historie, er samtidig behov for psykotrope medisiner et eksklusjonskriterium for studien, med unntak av pasienter som gjennomgår stabil monoterapi med Selektiv Serotonin Reuptake Inhibitor (SSRI) (minst 8 måneder). Pasienter som trenger fortsatt behandling med andre klasser av psykotrope medisiner under behandlingsfasen kan trekkes fra studien av PI. Svært kortvarig behandling med redningsmedisiner som har en veletablert beroligende eller beroligende effekt (f.eks. Benzodiazepiner) under studien kan tillates. Gjennom hele studien kan andre samtidige medisiner eller behandlinger som anses nødvendig for å gi tilstrekkelig støttende behandling, bli foreskrevet av etterforskere. Det vil bli ført en oversikt over alle samtidige medisiner mottatt i behandlingsfasen.

2.5. BESØK VURDERINGER

Følgende besøksvurderinger vil bli utført:

- Første screeningbesøk: Dette vil finne sted omtrent en uke før det andre screeningbesøket og to til tre uker før baseline-besøket. Først vil det innhentes informert samtykke fra de som ønsker å delta i studien. Pasienter som samtykker, vil deretter bli screenet mot studiens inklusjons- og eksklusjonskriterier ved å bruke CAARMS og samle informasjon om deres medisinske historie og informasjon om rusmiddelbruk. Personer som tilfredsstiller kriteriene vil bli rekruttert av ansatte eller delegerte etterforskere. Det vil også bli innhentet samtykke fra alle deltakere som screenes for å samle plasma/serum/urin/avføringsprøver for rutinemessig biokjemi og hematologi, endocannabinoid, immun, metabolsk og tarmmikrobiomanalyse. Det vil bli søkt samtykke til å analysere screeningsdata samt angående langsiktig oppfølging utover resultatene av studien og for å koble deltakernes data til rutinemessig innsamlede datakilder som sykehusepisodestatistikk og allmennlegejournaler.

- Andre screeningbesøk: Dette vil finne sted én til to uker før baseline-besøket. Sikkerhetsblod- og urinprøver (for rutinemessig biokjemi og hematologi) vil bli tatt, fysisk undersøkelse og vitale tegn vil bli registrert.

- Baseline-besøk (dag 0): Etter tilfredsstillende fullføring av screening, vil baseline-mål (CAARMS, HADS, Global Functioning), fysisk undersøkelse, blod- og avføringsprøver for endocannabinom (eCBome), immun-, metabolske og tarmmikrobiota-analyser bli innhentet . Pasienter vil bli foreskrevet PEA og medisinen vil bli utlevert. Bivirkninger vil også bli vurdert ved å bruke UKU-skalaen for bivirkninger.

- FUP-besøk 1 (Uke 4 ± 7 dager, ca. dag 28): Dette besøket vil bli utført i måned 1 og involverer kliniske vurderinger (CAARMS, HADS, Global Functioning), blod- og fekal prøvetaking for eCBome, immun, metabolsk, og tarmmikrobiotaanalyser, overvåking av etterlevelse, bivirkninger, uønskede hendelser og utlevering av studiemedisiner.

- FUP-besøk 2 (Uke 12 ± 14 dager, ca. dag 84): Dette besøket vil bli gjennomført i måned 3 og involverer kliniske tiltak (CAARMS, HADS, Global Functioning), fysisk undersøkelse, sikkerhetsblod- og urinprøver, blod og fekal prøvetaking for eCBome-, immun-, metabolsk- og tarmmikrobiotaanalyser, overvåking av etterlevelse, bivirkninger, uønskede hendelser og utlevering av studiemedisiner.

- FUP-besøk 3 (Uke 24 ± 14 dager, ca. dag 168): Dette besøket vil bli utført i måned 6 på de som er registrert i forlengelsesfasen og involverer kliniske vurderinger (CAARMS, HADS, Global Functioning), blod- og avføringsprøver for eCBome-, immun-, metabolsk- og tarmmikrobiotaanalyser, overvåking av etterlevelse, bivirkninger, uønskede hendelser og utlevering av studiemedisiner.

- FUP-besøk 4 (Uke 36 ± 14 dager, ca. dag 252): Dette besøket vil bli utført i måned 9 på de som er registrert i forlengelsesfasen og involverer kliniske tiltak (CAARMS, HADS, Global Functioning), fysisk undersøkelse, sikkerhet blod- og urinprøver, blod- og avføringsprøver for eCBome, immun-, metabolsk- og tarmmikrobiotaanalyser, overvåking av etterlevelse, bivirkninger, uønskede hendelser og utlevering av studiemedisiner.

- Laboratorietester: Kliniske Laboratorietiltak: Blodprøver for hematologi (Full blodtall og Hemoglobin), biokjemi (Urea & Elektrolytter, leverfunksjonstest, lipidprofil), og immunprofilkarakterisering vil bli utført ved rekrutteringssenteret for klinisk forskning iht. deres standardprosedyre. Blodresultater vil bli skrevet ut og arkivert som kilde i pasientmappen. Serumprøver for å utføre metabolsk fingeravtrykk ved Raman-spektroskopi, samt blod- og fekale prøver for måling av nivåene av eCBome-mediatorer og bestemmelse av den mikrobielle sammensetningen i feces ved hjelp av Next Generation Sequencing (NGS) av 16SRNA og hagle-metagenomikk-metodologier, vil bli sendt til rådgivningsspesialiserte sentre hvor de skal lagres og analyseres.

2.6. PRØVE STØRRELSE

- Foreslått utvalgsstørrelse: Vi tar sikte på å melde inn 20 pasienter innen 12 måneder fra start av rekruttering.

- Begrunnelse for prøvestørrelse: Antallet stemmer overens med foreslåtte utvalgsstørrelser for pilotstudier og anses som tilstrekkelig til å evaluere gjennomførbarhetsresultater. Ingen drevet beregning av utvalgsstørrelse ble implementert for pilotstudien.

2.7. METODER - Datainnsamling, håndtering og arkivering: Vurdering og innsamling av baseline, utfall og andre prøvedata vil bli utført i henhold til flytskjema for besøksvurderinger. Ved seponering av forsøksintervensjon vil oppfølgingsdata likevel bli samlet inn, med mindre en deltaker uttrykker ønske om å trekkes fullstendig fra studien. All datakilde vil bli oppbevart som et papirkildedataark (SDW). Disse vil bli administrert lokalt under omsorg av rekrutterings- og samtykkenettstedets PI. Innsamlede data vil bli oppbevart på papir SDW som deretter vil bli registrert av tillatte studieteammedlemmer på et 24-timers tilgjengelig elektronisk-basert dataregistreringssystem som er vert for rekrutteringssenteret for klinisk forskning ved ASUFC og University of Udine, og samtykker til at dataregistrering kjøres parallelt med deltakerinnmelding og besøk. Ved avslutningen av utprøvingen vil studieteamet ha løst dataspørsmålene og be om å fjerne brukertilgang for å sikre at det endelige datasettet ikke kan endres. SDWer, elektronisk-baserte data og den endelige statistiske rapporten vil bli arkivert. Systemer vil være på plass for å sikre datainnsamlingssystemet mot permanent tap og tillate gjenoppretting og gjenoppretting i tilfelle et slikt tap inntreffer.

- Dataverifisering, statistisk overvåking og analyse: Ved studiestart vil en strukturert dataverifiseringsplan bli avtalt og utviklet av hovedstatistikeren for forskerteamet. Data vil bli kontrollert for konsistens på tvers av papir- og elektronisk-baserte registreringssystemer. Statistisk overvåking vil inkludere pasientens alvorlighetsgrad, eventuelle uttak, baselinedata, FUP-besøksdata og AE. Forskerteamet vil godkjenne en statistisk analyseplan i de tidlige stadiene av studien, og før hovedstatistikeren oppsummerer data. Det vil bli presentert proporsjoner for hvert mulighetsresultat. Det er ikke planlagt foreløpige analyser. Hovedstatistikeren vil både utføre og tolke statistisk analyse. Vår primæranalyse vil involvere en generalisert lineær modell med CAARMS psykotiske symptomalvorlighet som det avhengige målet og tid som et gjentatt mål innen subjektet. Vi er interessert i om det er en betydelig fordel over tid med PEA-behandling. CAARMS nød og total poengsum samt HADS-vurderinger vil bli analysert på lignende måte. Vi vil også utføre sammenkoblede t-tester basert på baseline- og endepunktsvurderinger for å undersøke mål på CAARMS alvorlighetsgrad og sekundære mål. Forekomster av bivirkninger vil bli rapportert, samt årsaker til frafall fra studien.

– Manglende data: Vi forventer at tilbaketrukne pasienter mangler tilfeldig, og at svært få deltakere trekker tilbake samtykke. Alle pasienter som har minst ett resultatmål etter baseline, vil bli inkludert i hver analyse. Ikke desto mindre vil mønstre av manglende data bli utforsket for å undersøke eventuelle bevis mot savnet tilfeldig, hvis innvirkning på analysen vil bli vurdert ved å introdusere imputeringsmetoder.

2.8. ETIKK

- Etikk og regulatoriske godkjenninger: Forsøket vil bli utført i samsvar med prinsippene i Helsinki-erklæringen (1996), prinsippene for god klinisk praksis (GCP), og med alle gjeldende regulatoriske krav. Denne protokollen og relaterte dokumenter vil bli sendt til den lokale forskningsetiske komiteen (REC).

- Samtykke før screening: De som uttrykker interesse for studien vil bli henvist til rekrutteringssenteret for klinisk forskning av sine konsulenter. Ved screening vil etterforskerne introdusere studien og gi pasientene uttømmende pasientinformasjonsark (PIS). Tillatte kvalifiserte leger vil diskutere forsøket med pasienter i lys av informasjonen gitt i PIS og gi deltakerne passende tid til å forstå informasjonen som er gitt, før de ber om skriftlig informert samtykke fra de som er villige til å delta i forsøket.

- Biologiske prøver: Innsamling av rutinemessige blodprøver, urinprøver, fekale prøver og genotyping vil bli spesifikt behandlet gjennom innsamling av ad hoc-samtykke for biologisk materiale. Etter innsamling ved forskningsrekrutteringsknutepunktet, vil innhentede blodprøver for hematologi, biokjemi og immunprofilkarakterisering bli levert av studieforskerteamet til det lokale laboratoriet for analyse. Blod- og avføringsprøver samlet for å utføre metabolsk fingeravtrykk, måling av nivåene av eCBome-mediatorer og bestemmelse av den mikrobielle sammensetningen, vil bli lagret i lokale fasiliteter under passende forhold (-80 °C) og deretter sendt til rådgivningsspesialiserte sentre for påfølgende analyse .

2.9. KONFIDENSIALITET All studierelatert informasjon vil bli lagret sikkert på studiestedet. All deltakerinformasjon vil bli lagret i låste arkivskap i områder med begrenset tilgang. Alle laboratorieprøver, rapporter, datainnsamling, prosess og administrative skjemaer vil bli identifisert med et kodet identifikasjonsnummer (ID) bare for å opprettholde deltakerens konfidensialitet. Alle poster som inneholder navn eller andre personlige identifikatorer, for eksempel lokaliseringsskjemaer og skjemaer for informert samtykke, vil bli lagret separat fra studieposter identifisert med kodenummer. Alle lokale databaser vil være sikret med passordbeskyttede tilgangssystemer. Skjemaer, lister, loggbøker, avtalebøker og andre oppføringer som knytter deltaker-ID-numre til annen identifiserende informasjon vil bli lagret i en separat, låst fil i et område med begrenset tilgang. Deltakernes studieinformasjon vil ikke bli frigitt utenfor studien uten skriftlig tillatelse fra deltakeren.