Hermodulatie van endocannabinoïde-activiteit voor psychose-aansprakelijkheid bij jongeren (EARLY)

STAND VAN DE TECHNIEK Onder proefpersonen met een klinisch hoog risico op psychose zal 30-35% na 2-2,5 jaar een volwaardige stoornis ontwikkelen, hoewel er tot op heden geen goede instrumenten zijn om te voorspellen wie zich op deze manier zal ontwikkelen. Tegelijkertijd is het wetenschappelijke debat niet unaniem in het afwijzen van welke psychotherapeutische of farmacologische interventie dan ook van eerste keuze om het risico op progressie na 6-12 maanden te voorkomen, wat het belang benadrukt van het reageren op deze onvervulde klinische behoefte door het verder onderzoeken van nieuwe therapeutische middelen. Als zodanig versterken steeds meer bewijzen het therapeutische potentieel van de modulatie van het endocannabinoïde (eCB) systeem. Het eCB-systeem wordt niet alleen algemeen erkend als een bemiddelaar van de dopaminerge en glutamatergische systemen via de cannabinoïdereceptor 1 (CB1) in het centrale zenuwstelsel (CZS), maar ook als een vroege verandering tijdens een psychose. Met het oog hierop heeft cannabidiol (CBD) veelbelovende resultaten laten zien als behandeling voor zowel psychose als CHR, vooral door de eCB-niveaus te reguleren via de peroxisoomproliferator-geactiveerde receptoren (PPAR's). Bovendien heeft recent onderzoek zich gericht op de rol van eCB-achtige verbindingen die interageren met niet-CB-receptoren, om nieuwe vermeende farmacologische doelwitten te identificeren. Op dezelfde manier is de modulatie van het darmmicrobioom benadrukt als een mogelijke therapeutische kandidaat in de context van verschillende psychische stoornissen, zoals schizofrenie zelf, waarvan de ernst van de symptomen gecorreleerd lijkt te zijn met de diversiteit van de metabolische veranderingen van het microbioom en de darm-hersenas. Intrigerend genoeg lijken het vergrote eCB-systeem, opgevat als endocannabinoom (eCBome), en het darmmicrobioom strikt met elkaar verweven te zijn: er is bijvoorbeeld aangetoond dat veranderde eCB-achtige verbinding palmitoylethanolamide (PEA)-signalering verantwoordelijk is voor het verband tussen microbiotadiversiteit en anhedonie/amotivatie.

Er is onlangs aangetoond dat orale PEA-suppletie gunstige effecten heeft ten opzichte van veelvoorkomende dimensionale constructen in de geestelijke gezondheidszorg, zoals anhedonie/amotivatie, die vaak worden ervaren door 15-20% van de algemene bevolking, en dat het ook veelbelovende therapeutische resultaten oplevert als aanvullende behandeling voor patiënten met schizofrenie. negatieve symptomen en acute manie. Interessant genoeg is bewezen dat de perifere bloedspiegels van PEA en andere endocannabinoïden (eCB's)/acylethanolaminen (AE's) verhoogd zijn bij personen in de CHR voor psychose- en schizofreniepatiënten, en verder worden gemoduleerd bij mensen met een persoonlijke geschiedenis van kindermishandeling of middelenmisbruik. Orale PEA heeft goed gedocumenteerde veiligheid en verdraagbaarheid aangetoond in talrijke klinische onderzoeken met meer dan 1000 personen met doses van 300-1200 mg per dag, zowel bij gezonde als bij zieke populaties. Acute orale PEA-toxiciteitsstudies hebben aangetoond dat de LD50 > 2000 mg/kg lichaamsgewicht is, terwijl 14- en 90-daagse toxiciteitsstudies met herhaalde doseringen meldden dat het No Observed Adverse Effect Level > 1000 mg/kg gewicht per dag was.

De aard ervan als een endogene autacoide en essentiële menselijke voedingsstof zorgt ervoor dat PEA vrijwel verstoken is van bekende of potentiële nadelige effecten.

GEDETAILLEERDE BESCHRIJVING VAN HET PROJECT 2.1. RATIONALE VOOR HET HUIDIGE ONDERZOEK

Het belangrijkste doel van de huidige studie is het aanpakken van de afwezigheid van een effectieve behandeling voor personen die risico lopen op de ontwikkeling van psychose (klinisch hoog risico (CHR) voor psychosepatiënten), wat kan worden beschouwd als een belangrijke onvervulde klinische behoefte voor deze groep. van patiënten. We zullen daarom een ​​door de onderzoeker geïnitieerd proof-of-concept-onderzoek uitvoeren (Fase-2 Pilot Study), met als doel het volgende te onderzoeken:

(i) Het vermogen van Palmitoylethanolamide (PEA) om subtiele psychotische en angstsymptomen bij CHR-patiënten te verlichten; (ii) PEA-veiligheid en verdraagbaarheid; (iii) De biologische basis van het PEA-effect.

2.2. PROEFDOELSTELLINGEN

Evalueren:

(i) De haalbaarheid van het identificeren en instemmen met CHR-patiënten voor een onderzoek met PEA; (ii) De werkzaamheid van PEA bij het verlichten van verzwakte psychotische symptomen (APS) bij CHR-patiënten; (iii) Of aanhoudende PEA-behandeling goed wordt verdragen door CHR-patiënten gedurende een periode van ten minste 12 weken; (iv) De biologische mechanismen die ten grondslag liggen aan de gunstige effecten van PEA bij CHR-patiënten (bijvoorbeeld modulatie van het endocannabinoïde (eCB) systeem, immunologische respons, metabole vingerafdrukken, samenstelling van het darmmicrobioom).

- Doelstelling (i)

Haalbaarheidsvragen:

Gedurende de eerste twaalf maanden na de rekrutering van de eerste patiënt zullen we beoordelen of:

(i) Minimaal 20 in aanmerking komende patiënten hebben ingestemd met deelname aan het onderzoek; (ii) Ten minste 80% van de gerekruteerde patiënten heeft de follow-up van 12 weken voltooid;

Haalbaarheidseindpunten:

(i) Aantal proefpersonen dat toestemming geeft; (ii) Percentage deelnemers dat de follow-up van 12 weken voltooit.

- Doelstelling (ii)

Onderzoeksvragen:

Onze primaire klinische onderzoeksvraag is of PEA bijdraagt ​​aan de gebruikelijke behandeling bij CHR-patiënten:

(i) Verbetert APS;

Onze secundaire klinische onderzoeksvragen zijn of PEA bijdraagt ​​aan de gebruikelijke behandeling (TAU) bij CHR-patiënten:

(ii) Verbetert APS in de mate dat patiënten niet langer voldoen aan de diagnostische criteria voor de CHR-status; (iii) Verlicht het lijden dat gepaard gaat met psychotische symptomen; (iv) Verbetert angstsymptomen; (v) Verbetert het sociale en rolfunctioneren.

Primaire eindpunten:

De ernst van psychotische symptomen zoals gemeten met behulp van de Comprehensive Assessment of At-Risk Mental State (CAARMS).

Secundaire eindpunten:

(i) Nood geassocieerd met psychotische symptomen zoals gemeten met behulp van de CAARMS; (ii) De ernst van angstsymptomen beoordeeld aan de hand van de Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS); (iii) Het niveau van verminderd mondiaal functioneren beoordeeld met behulp van de schaal voor sociaal en rolfunctioneren; (iv) Klinische remissie, gedefinieerd als het niet langer voldoen aan de APS-criteria; (v) Totale CAARMS-score. Alle onderzoekseindpunten voor de 12 weken durende klinische proef zullen worden beoordeeld door vervolgbezoeken (FUP) en uitgangssituatie te vergelijken. Voor de deelnemers die doorgaan met de verlengingsfase van 24 weken, zal de verandering (FUP-bezoek minus basislijn) in de ernst van psychotische symptomen, zoals gemeten met behulp van de CAARMS, worden vergeleken met de groep van degenen die bereid zijn PEA te staken en door te gaan met TAU.

- Doelstelling (iii)

Veiligheidsvragen:

We zullen evalueren of een aanhoudende PEA-behandeling goed wordt verdragen, met minimale bijwerkingen.

Veiligheidseindpunten:

Incidentie van bijwerkingen tijdens de onderzoeksperiode, zoals gemeten met behulp van de UKU-beoordelingsschaal voor bijwerkingen.

2.3. DEELNEMERS

- Selectie van deelnemers: Bij het voorgestelde onderzoek in één centrum zal een universitaire klinische onderzoeksfaciliteit in Italië betrokken zijn. Deelnemers worden ingeschreven voor de interne pilot, die doorgaat naar de open-label proef. Patiënten die belangstelling tonen voor het onderzoek en bij wie door hun klinische teams is vastgesteld dat zij CHR met APS hebben, zullen door de onderzoekers van het onderzoek worden benaderd en een patiëntinformatieblad krijgen. Degenen die ermee instemmen om aan het onderzoek deel te nemen, worden uitgenodigd voor een screeningbezoek.

- Heterogeniteit in CHR: CHR-patiënten vormen een heterogene groep, waaronder drie subgroepen van patiënten die zich met behulp van gestandaardiseerde en internationaal erkende CAARMS-criteria bezighouden met: (i) APS-individuen, (ii) individuen met 'korte beperkte intermitterende psychotische symptomen' (BLIPS) en (iii) personen die zijn opgenomen in de subgroep Kwetsbaarheid. Omdat de huidige studie primair bedoeld is om het effect van PEA op de symptomen van de CHR-toestand te beoordelen en om de klinische homogeniteit te ondersteunen, zullen we ons concentreren op de CHR-APS-subgroep van patiënten, die het ernstigst symptomatisch zijn, met uitsluiting van de andere twee groepen. in de screeningfase. CHR-APS-patiënten vertegenwoordigen de grootste meerderheid (minstens 80%) van de CHR-patiënten die worden behandeld door diensten voor geestelijke gezondheidszorg.

2.4. INTERVENTIE

- Proefmedicatie: Oraal Palmitoylethanolamide (PEA; 600 mg per dag) in tabletvorm. PEA zal worden verkregen door een farmaceutisch bedrijf dat opereert onder goede productiepraktijkomstandigheden en met de juiste certificering. De informatie op de etiketten voor PEA voldoet aan de toepasselijke nationale en lokale regelgeving.

- Doseringsschema: PEA moet eenmaal daags oraal worden ingenomen (600 mg per dag) rond de maaltijd tijdens de 12 weken durende initiële fase van het onderzoek. Tijdens de 24 weken durende verlengingsfase van het onderzoek moet de proefmedicatie van eenmaal daags tot tweemaal daags (600-1200 mg per dag) worden ingenomen, op basis van het klinische oordeel over de tot nu toe verkregen verbetering, rond de maaltijd. Elke deelnemer ondergaat een PEA-behandeling gedurende maximaal 36 weken. De informatie op de labels voor de PEA zal voldoen aan de toepasselijke nationale en lokale regelgeving.

- Medicatierisico's: PEA is een voedingssupplement/nutraceutisch middel en kan zonder medisch recept bij de apotheek worden gekocht. Hoewel onbekende risico's niet kunnen worden uitgesloten, zijn ernstige bijwerkingen, waaronder overdosering, niet gedocumenteerd.

- Verantwoording van geneesmiddelen: Studiespecifieke recepten kunnen worden gebruikt voor het verstrekken van het onderzoeksproduct. De onderzoeksmedicatie kan alleen worden voorgeschreven door gekwalificeerde artsen die deze rol duidelijk vermelden in het logboek van de onderzoeksdelegatie. Alleen mensen die zijn aangewezen door de Hoofdonderzoeker (PI) kunnen medicijnen ophalen. Alleen PEA die voor dit onderzoek wordt verstrekt, kan worden verstrekt op basis van het onderzoeksspecifieke recept. Er zullen volledige verantwoordingsgegevens worden ingevuld, inclusief het registreren van de batch, de vervaldatum, de mensen die het recept afleveren/controleren, de hoeveelheid en datum van de teruggestuurde medicijnen en de lege verpakkingen. Niets wordt vernietigd zonder toestemming van de PI.

- Bewaren van onderzoeksmedicatie: PEA wordt bewaard bij kamertemperatuur (< 25 °C) en niet in de koelkast bewaard, in overeenstemming met de lokale regelgeving. Het wordt opgeslagen in een beveiligde ruimte, uit de buurt van andere behandelingen en duidelijk gemarkeerd voor dit onderzoek.

- Verwijdering van onderzoeksmedicatie buiten de vervaldatum/aan het einde van het onderzoek en vernietiging: De vervaldatum wordt altijd vermeld op de onderzoeksmedicatie. Studiemedicatie die buiten de vervaldatum valt, wordt niet verstrekt en wordt, onder voorbehoud van toestemming, doorlopend vernietigd.

- Terugtrekking van proefpersonen: Volgens de Verklaring van Helsinki hebben alle deelnemers het recht om zich op elk moment en zonder opgaaf van reden uit het onderzoek terug te trekken, zonder afbreuk te doen aan hun toekomstige medische zorg, en zullen zij als zodanig op de hoogte worden gebracht voordat zij toestemming geven. De terugtrekking van een deelnemer zal worden besproken in termen van alleen het stopzetten van de onderzoeksbehandeling en het voortzetten van vervolgbezoeken. Als de patiënt vraagt ​​om zich volledig uit het onderzoek terug te trekken, wordt de beslissing gerespecteerd. Alle redelijke inspanningen zullen worden gedaan om de reden voor stopzetting vast te stellen, ook al zijn patiënten niet verplicht om enige uitleg te geven. Reeds verzamelde gegevens worden bewaard en meegenomen in de uiteindelijke analyse. De onderzoeker zelf kan deelnemers ook terugtrekken om verschillende redenen, inclusief maar niet beperkt tot de volgende: overtredingen van het protocol, bijkomende ziekte, bijwerkingen, ernstige bijwerkingen, vermoedelijke onverwachte ernstige bijwerkingen, administratieve redenen, deelname aan het onderzoek die hun lopende onderzoek beïnvloedt. zorg, symptomatische verslechtering. In het laatste geval zullen patiënten worden gevolgd volgens hetzelfde schema van onderzoeksbeoordelingen als degenen die doorgaan met het onderzoek, totdat ze de follow-upperiode van twaalf weken hebben voltooid of totdat ze overgaan in een ernstige psychose (afhankelijk van wat zich eerder voordoet). In het geval dat CHR-patiënten progressie ervaren naar een eerste episode van psychose (openhartige psychose), zullen zij de onderzoeksinterventie verlaten, worden beschouwd als falen van de behandeling en zullen zij alleen worden beoordeeld op veiligheidsresultaten totdat zij de follow-up van 12 weken hebben voltooid. periode.

- Naleving van de patiënt: Er zullen pillentellingen worden uitgevoerd tijdens FUP-bezoeken 1, 2, 3 en 4, om de naleving van de PEA-behandeling te beoordelen. Patiënten worden gedefinieerd als patiënten die zich hieraan houden als het aantal pillen groter is dan 50% van het verwachte aantal ingenomen pillen. Patiënten bij wie wordt gedefinieerd dat zij de medicatie niet naleven, worden gecodeerd als protocolafwijkingen.

- Gelijktijdige medicatie: Op basis van de klinische geschiedenis van de deelnemers is de gelijktijdige behoefte aan psychotrope medicatie een uitsluitingscriterium voor het onderzoek, met uitzondering van patiënten die een stabiele monotherapie met selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI's) ondergaan (minstens 8 maanden). Patiënten die tijdens de behandelingsfase een voortgezette behandeling met andere klassen van psychotrope medicijnen nodig hebben, kunnen door de PI uit het onderzoek worden teruggetrokken. Behandeling op zeer korte termijn met noodmedicatie die een bewezen sedatief of kalmerend effect heeft (bijv. benzodiazepines) tijdens het onderzoek kan toegestaan ​​zijn. Gedurende het onderzoek kunnen alle andere gelijktijdige medicijnen of behandelingen die noodzakelijk worden geacht om adequate ondersteunende zorg te bieden, door de onderzoekers worden voorgeschreven. Er wordt een register bijgehouden waarin alle gelijktijdig toegediende medicijnen worden vermeld die tijdens de behandelingsfase zijn ontvangen.

2.5. BEZOEK BEOORDELING

De volgende bezoekbeoordelingen worden uitgevoerd:

- Eerste screeningsbezoek: Dit vindt ongeveer een week vóór het tweede screeningsbezoek en twee tot drie weken vóór het basisbezoek plaats. Eerst wordt geïnformeerde toestemming verkregen van degenen die aan het onderzoek willen deelnemen. Patiënten die hiermee instemmen, worden vervolgens gescreend op de inclusie- en exclusiecriteria van het onderzoek met behulp van de CAARMS en het verzamelen van informatie over hun medische geschiedenis en informatie over middelengebruik. Individuen die aan de criteria voldoen, zullen worden gerekruteerd door onderzoekers in dienst of gedelegeerd. Ook zal toestemming worden verkregen van alle deelnemers die worden gescreend om plasma/serum/urine/fecale monsters te verzamelen voor routinematige biochemie en hematologie, endocannabinoïde-, immuun-, metabolische en darmmicrobioomanalyse. Er zal toestemming worden gevraagd voor het analyseren van de screeninggegevens en voor de follow-up op de lange termijn naast de uitkomsten van het onderzoek, en voor het koppelen van de gegevens van de deelnemers aan routinematig verzamelde gegevensbronnen, zoals statistieken van ziekenhuisafleveringen en gegevens van huisartsen.

- Tweede screeningsbezoek: dit vindt één tot twee weken vóór het basislijnbezoek plaats. Er zullen veiligheidsbloed- en urinemonsters (voor routinematige biochemie en hematologie) worden afgenomen, lichamelijk onderzoek en vitale functies zullen worden geregistreerd.

- Basisbezoek (dag 0): Na een bevredigende voltooiing van de screening worden basismetingen (CAARMS, HADS, Global Functioning), lichamelijk onderzoek, bloed- en fecale monsters voor endocannabinoom (eCBome), immuun-, metabolische en darmmicrobiota-analyses uitgevoerd . Patiënten krijgen PEA voorgeschreven en de medicatie wordt verstrekt. Bijwerkingen zullen ook worden beoordeeld aan de hand van de UKU-beoordelingsschaal voor bijwerkingen.

- FUP-bezoek 1 (week 4 ± 7 dagen, ongeveer dag 28): dit bezoek wordt uitgevoerd in maand 1 en omvat klinische beoordelingen (CAARMS, HADS, Global Functioning), bloed- en fecale monsters voor eCBome, immuun-, metabolische, en darmmicrobiota-analyses, monitoring van de therapietrouw, bijwerkingen, bijwerkingen en verstrekking van onderzoeksgeneesmiddelen.

- FUP-bezoek 2 (week 12 ± 14 dagen, ongeveer dag 84): dit bezoek wordt uitgevoerd in maand 3 en omvat klinische maatregelen (CAARMS, HADS, Global Functioning), lichamelijk onderzoek, veiligheidsbloed- en urinemonsters, bloed- en ontlastingsmonsters bemonstering voor eCBome-, immuun-, metabolische en darmmicrobiota-analyses, monitoring van therapietrouw, bijwerkingen, bijwerkingen en verstrekking van onderzoeksgeneesmiddelen.

- FUP-bezoek 3 (week 24 ± 14 dagen, ongeveer dag 168): dit bezoek wordt uitgevoerd in maand 6 bij degenen die zijn ingeschreven in de verlengingsfase en omvat klinische beoordelingen (CAARMS, HADS, Global Functioning), bloed- en fecale monsters voor eCBome-, immuun-, metabolische en darmmicrobiota-analyses, monitoring van therapietrouw, bijwerkingen, bijwerkingen en verstrekking van onderzoeksgeneesmiddelen.

- FUP-bezoek 4 (week 36 ± 14 dagen, op ongeveer dag 252): dit bezoek wordt uitgevoerd in maand 9 bij degenen die zijn ingeschreven in de verlengingsfase en omvat klinische maatregelen (CAARMS, HADS, Global Functioning), lichamelijk onderzoek, veiligheid bloed- en urinemonsters, bloed- en ontlastingsmonsters voor eCBome-, immuun-, metabolische en darmmicrobiota-analyses, monitoring van therapietrouw, bijwerkingen, bijwerkingen en verstrekking van onderzoeksgeneesmiddelen.

- Laboratoriumtests: Klinische laboratoriummaatregelen: bloedtesten voor hematologie (volledig bloedbeeld en hemoglobine), biochemie (ureum en elektrolyten, leverfunctietest, lipidenprofiel) en karakterisering van het immuunprofiel zullen worden uitgevoerd op de rekruteringshub voor klinisch onderzoek volgens hun standaardprocedure. Bloeduitslagen worden afgedrukt en als bron opgeslagen in de patiëntenmap. Serummonsters voor het uitvoeren van metabolische vingerafdrukken door middel van Raman-spectroscopie, evenals bloed- en fecale monsters voor het meten van de niveaus van eCBome-mediatoren en bepaling van de microbiële samenstelling in ontlasting door middel van Next Generation Sequencing (NGS) van 16SRNA en shotgun-metagenomics-methodologieën, zullen worden verzonden tot advies aan gespecialiseerde centra waar ze zullen worden opgeslagen en geanalyseerd.

2.6. MONSTERGROOTTE

- Voorgestelde steekproefomvang: We streven ernaar om binnen 12 maanden na de start van de rekrutering 20 patiënten in te schrijven.

- Rechtvaardiging van de steekproefomvang: het aantal komt overeen met de voorgestelde steekproefomvang voor pilotstudies en wordt voldoende geacht om de haalbaarheidsresultaten te beoordelen. Voor de pilotstudie werd geen berekening van de aangedreven steekproefomvang geïmplementeerd.

2.7. METHODEN - Gegevensverzameling, -beheer en -archivering: Beoordeling en verzameling van baseline-, uitkomst- en andere onderzoeksgegevens zullen worden uitgevoerd volgens het stroomdiagram van Visit Assessments. In geval van stopzetting van de proefinterventie worden er toch vervolggegevens verzameld, tenzij een deelnemer de wens uitspreekt om volledig uit het onderzoek te worden teruggetrokken. Alle gegevensbronnen worden bewaard als een papieren brongegevenswerkblad (SDW). Deze worden lokaal beheerd onder de zorg van de wervings- en toestemmingssite PI. De verzamelde gegevens zullen worden bewaard op papieren SDW, die daarna zullen worden vastgelegd door toegestane onderzoeksteamleden op een 24 uur per dag toegankelijk elektronisch gegevensinvoersysteem dat wordt gehost door de klinische onderzoekswervingshub van ASUFC en de Universiteit van Udine, waarbij toestemming wordt gegeven voor gegevensinvoer. parallel met de inschrijving van deelnemers en bezoeken. Aan het einde van de proef zal het onderzoeksteam de gegevensvragen hebben opgelost en een verzoek hebben ingediend om de gebruikerstoegang te verwijderen om ervoor te zorgen dat de definitieve gegevensset niet kan worden gewijzigd. SDW's, elektronische gegevens en het definitieve statistische rapport worden gearchiveerd. Er zullen systemen aanwezig zijn om het systeem voor gegevensverzameling te beveiligen tegen permanent verlies en herstel en herstel mogelijk te maken in het geval dat een dergelijk verlies zich voordoet.

- Gegevensverificatie, statistische monitoring en analyse: Bij aanvang van het onderzoek zal een gestructureerd gegevensverificatieplan worden overeengekomen en ontwikkeld door de hoofdstatisticus van het onderzoeksteam. Gegevens zullen worden gecontroleerd op consistentie tussen papieren en elektronische invoersystemen. Statistische monitoring omvat het ernstniveau van de patiënt, eventuele terugtrekkingen, basisgegevens, gegevens over FUP-bezoeken en bijwerkingen. Het onderzoeksteam zal in de beginfase van het onderzoek een statistisch analyseplan goedkeuren, en voordat de hoofdstatisticus de gegevens samenvat. Voor elk haalbaarheidsresultaat worden verhoudingen weergegeven. Tussentijdse analyses zijn niet gepland. De hoofdstatisticus zal statistische analyses uitvoeren en interpreteren. Onze primaire analyse zal een gegeneraliseerd lineair model omvatten met de ernst van de psychotische symptomen van CAARMS als de afhankelijke maatstaf en de tijd als een herhaalde maatstaf binnen het onderwerp. We zijn geïnteresseerd in de vraag of er in de loop van de tijd een aanzienlijk voordeel is met PEA-behandeling. CAARMS-nood en totaalscore, evenals HADS-beoordelingen, zullen op een vergelijkbare manier worden geanalyseerd. We zullen ook gepaarde t-tests uitvoeren op basis van basislijn- en eindpuntbeoordelingen om metingen van de ernst van CAARMS en secundaire maatregelen te onderzoeken. Het aantal bijwerkingen zal worden gerapporteerd, evenals de redenen voor het vroegtijdig verlaten van de studie.

- Ontbrekende gegevens: we verwachten dat teruggetrokken patiënten willekeurig vermist worden, en dat zeer weinig deelnemers hun toestemming intrekken. Alle patiënten met ten minste één post-baseline uitkomstmaat zouden in elke analyse worden opgenomen. Desalniettemin zullen patronen van ontbrekende gegevens worden onderzocht om enig bewijs tegen willekeurige vermissing te onderzoeken, waarvan de impact op de analyse zal worden overwogen door imputatiemethoden te introduceren.

2.8. ETHIEK

- Ethiek en wettelijke goedkeuringen: Het onderzoek zal worden uitgevoerd in overeenstemming met de principes van de Verklaring van Helsinki (1996), de principes van Good Clinical Practice (GCP) en met alle toepasselijke wettelijke vereisten. Dit protocol en gerelateerde documenten zullen ter beoordeling worden voorgelegd aan de lokale Research Ethics Committee (REC).

- Toestemming voorafgaand aan de screening: Degenen die interesse tonen in het onderzoek zullen door hun consultants worden doorverwezen naar het wervingscentrum voor klinisch onderzoek. Tijdens de screening zullen de onderzoekers het onderzoek introduceren en de patiënten uitgebreide patiënteninformatiebladen (PIS) verstrekken. Toegestane gekwalificeerde artsen zullen het onderzoek met patiënten bespreken in het licht van de informatie in de PIS en de deelnemers voldoende tijd geven om de verstrekte informatie te begrijpen, alvorens schriftelijke geïnformeerde toestemming te vragen aan degenen die bereid zijn aan het onderzoek deel te nemen.

- Biologische monsters: Het verzamelen van routinematige bloedmonsters, urinemonsters, fecale monsters en genotypering zal specifiek worden aangepakt via het verzamelen van ad-hoctoestemming voor biologisch materiaal. Na verzameling bij het onderzoeksrekruteringscentrum zullen de verkregen bloedmonsters voor hematologie, biochemie en karakterisering van het immuunsysteem door het onderzoeksteam voor analyse aan het plaatselijke laboratorium worden geleverd. Bloed- en ontlastingsmonsters die zijn verzameld voor het uitvoeren van metabolische vingerafdrukken, het meten van de niveaus van eCBome-mediatoren en het bepalen van de microbiële samenstelling, zullen worden opgeslagen in lokale faciliteiten onder adequate omstandigheden (-80°C) en vervolgens worden verzonden naar gespecialiseerde adviescentra voor daaropvolgende analyse .

2.9. VERTROUWELIJKHEID Alle studiegerelateerde informatie wordt veilig opgeslagen op de studielocatie. Alle deelnemersinformatie wordt opgeslagen in afgesloten archiefkasten in gebieden met beperkte toegang. Alle laboratoriumspecimens, rapporten, gegevensverzameling, proces- en administratieve formulieren worden alleen geïdentificeerd door een gecodeerd identificatienummer (ID) om de vertrouwelijkheid van de deelnemers te waarborgen. Alle gegevens die namen of andere persoonlijke identificatiegegevens bevatten, zoals locatieformulieren en formulieren voor geïnformeerde toestemming, worden afzonderlijk opgeslagen van de onderzoeksgegevens die zijn geïdentificeerd met een codenummer. Alle lokale databases worden beveiligd met wachtwoordbeveiligde toegangssystemen. Formulieren, lijsten, logboeken, afsprakenboeken en andere lijsten die ID-nummers van deelnemers aan andere identificerende informatie koppelen, worden opgeslagen in een afzonderlijk, vergrendeld bestand in een ruimte met beperkte toegang. De onderzoeksgegevens van de deelnemers worden niet buiten het onderzoek vrijgegeven zonder schriftelijke toestemming van de deelnemer.