Endokannabinoiditoiminnan uudelleenmodulointi nuorten psykoosivastuuseen (EARLY)

Tekniikan taso Psykoosin kliinisen korkean riskin (CHR) koehenkilöistä 30-35 %:lle kehittyy täysimittainen häiriö 2-2,5 vuoden kuluttua, vaikka tähän mennessä ei ole olemassa asianmukaisia ​​työkaluja, joiden avulla voitaisiin ennustaa, kuka kehittyy tällä tavalla. Samaan aikaan tieteellinen keskustelu ei ole yksimielinen siitä, että ensisijaisia ​​psykoterapeuttisia tai farmakologisia toimenpiteitä ei oteta huomioon etenemisriskin estämiseksi 6–12 kuukauden kohdalla, mikä korostaa, että on tärkeää vastata tähän tyydyttämättömään kliiniseen tarpeeseen tutkimalla lisää uusia terapeuttisia aineita. Sellaisenaan kasvava näyttö vahvistaa endokannabinoidijärjestelmän (eCB) modulaation terapeuttista potentiaalia. Itse asiassa eCB-järjestelmä ei ole vain laajalti tunnustettu dopaminergisten ja glutamatergisten järjestelmien välittäjänä keskushermoston (CNS) kannabinoidireseptorin 1 (CB1) kautta, vaan se on myös muuttunut jo varhain psykoosissa. Tätä tarkoitusta varten kannabidioli (CBD) on osoittanut lupaavia tuloksia sekä psykoosin että CHR:n hoidossa, erityisesti säätelemällä eCB-tasoja peroksisomiproliferaattorilla aktivoitujen reseptorien (PPAR) kautta. Lisäksi viimeaikainen tutkimus on keskittynyt eCB:n kaltaisten yhdisteiden rooliin, jotka ovat vuorovaikutuksessa ei-CB-reseptorien kanssa uusien oletettujen farmakologisten kohteiden tunnistamiseksi. Samoin suoliston mikrobiomimodulaatiota on korostettu mahdollisena terapeuttisena ehdokkaana useiden mielenterveyshäiriöiden, kuten itse skitsofrenian, yhteydessä, jonka oireiden vakavuus näyttää korreloivan mikrobiomin monimuotoisuuden ja suolen ja aivojen akselin metabolisten muutosten kanssa. Kiehtovaa on, että laajentunut eCB-järjestelmä, joka on suunniteltu endokannabinomiksi (eCBome), ja suoliston mikrobiomi näyttävät olevan tiukasti kietoutuneet toisiinsa: esimerkiksi muuttuneen eCB:n kaltaisen palmitoyylietanoliamidin (PEA) signaloinnin on osoitettu olevan vastuussa yhteydestä mikrobiotan monimuotoisuus ja anhedonia/amotivaatio.

Suun kautta annettavan PEA-lisän on äskettäin osoitettu tuottavan hyödyllisiä vaikutuksia yleisiin mielenterveyden ulottuvuuksiin, kuten anhedonia/amotivaatio, joita yleensä kokee 15-20 % väestöstä, sekä lupaavia terapeuttisia tuloksia lisähoitona skitsofreniapotilaille. negatiiviset oireet ja akuutti mania. Mielenkiintoista on, että PEA:n ja muiden endokannabinoidien (eCB:t)/asyylietanoliamiinien (AE) pitoisuudet perifeerisessä veressä ovat kohonneet psykoosi- ja skitsofreniapotilailla CHR:ssä, mikä on muuttunut entisestään niillä, joilla on ollut lasten pahoinpitelyä tai päihteiden väärinkäyttöä. Suun kautta otettava PEA on osoittanut hyvin dokumentoitua turvallisuutta ja siedettävyyttä useissa kliinisissä tutkimuksissa yli 1000 yksilöllä annoksilla 300-1200 mg päivässä sekä terveissä että sairaissa populaatioissa. Akuutin suun kautta otettavan PEA-toksisuuden tutkimukset ovat osoittaneet LD50:n > 2000 mg/kg ruumiinpainoa, kun taas 14 ja 90 päivän toistuvan annoksen toksisuustutkimukset raportoivat sen ei havaittua haittavaikutusta olevan > 1000 mg/kg/vrk.

Sen luonne endogeenisenä autakoidina ja välttämättömänä ihmisravinnon yhdisteenä tekee PEA:sta lähes vailla tunnettuja tai mahdollisia haittavaikutuksia.

HANKKEEN YKSITYISKOHTAINEN KUVAUS 2.1. PERUSTELUT NYKYISEEN TUTKIMUKSIIN

Tämän tutkimuksen päätarkoituksena on puuttua tehokkaan hoidon puuttumiseen potilailla, joilla on riski saada psykoosi (kliininen korkean riskin (CHR) psykoosipotilaille), jota voidaan pitää suurena tyydyttämättömänä kliinisenä tarpeena tälle ryhmälle. potilaista. Suoritamme näin ollen tutkijan aloitteen konseptitodistustutkimuksen (vaiheen 2 pilottitutkimus), jonka tarkoituksena on tutkia:

(i) Palmitoyylietanoliamidin (PEA) kyky lievittää hienovaraisia ​​psykoottisia ja ahdistuneisuusoireita CHR-potilailla; (ii) PEA:n turvallisuus ja siedettävyys; (iii) PEA-vaikutuksen biologinen perusta.

2.2. KOKEILUJEN TAVOITTEET

Arvioida:

(i) elinkelpoisuus tunnistaa CHR-potilaat ja suostua tutkimukseen PEA:n kanssa; (ii) PEA:n tehokkuus lievitettyjen psykoottisten oireiden (APS) helpottamisessa CHR-potilailla; (iii) sietävätkö CHR-potilaat hyvin jatkuvaa PEA-hoitoa vähintään 12 viikon ajan; (iv) Biologiset mekanismit, jotka tukevat PEA:n edullisia vaikutuksia CHR-potilailla (esim. endokannabinoidijärjestelmän (eCB) modulaatio, immunologinen vaste, metabolinen sormenjälki, suoliston mikrobiomien koostumus).

- Tavoite (i)

Toteutettavuuskysymykset:

Ensimmäisten 12 kuukauden aikana ensimmäisestä potilaasta rekrytoinnin jälkeen arvioimme, onko:

(i) Vähintään 20 kelvollista potilasta on suostunut osallistumaan tutkimukseen; (ii) Vähintään 80 % rekrytoiduista potilaista on suorittanut 12 viikon seurannan;

Toteutettavuuden päätepisteet:

i) suostumuksen antaneiden koehenkilöiden lukumäärä; (ii) 12 viikon seurannan suorittaneiden osallistujien osuus.

- Tavoite (ii)

Tutkimuskysymykset:

Ensisijainen kliininen tutkimuskysymyksemme on, onko PEA lisätty hoitoon tavalliseen tapaan CHR-potilailla:

(i) Parantaa APS:ää;

Toissijaisen kliinisen tutkimuksen kysymyksemme ovat, onko PEA lisätty hoitoon tavalliseen tapaan (TAU) CHR-potilailla:

(ii) Parantaa APS:ää siinä määrin, että potilaat eivät enää täytä CHR-tilan diagnostisia kriteerejä; (iii) lievittää psykoottisiin oireisiin liittyvää ahdistusta; (iv) Parantaa ahdistuneisuusoireita; (v) Parantaa sosiaalista ja roolitoimintaa.

Ensisijaiset päätepisteet:

Psykoottisten oireiden vakavuus mitattuna CAARMS-menetelmällä (Comprehensive Assessment of At-Risk Mental State).

Toissijaiset päätepisteet:

(i) psykoottisiin oireisiin liittyvä ahdistus CAARMS-mittarilla mitattuna; (ii) Ahdistuneisuusoireiden vakavuus arvioituna sairaalan ahdistuneisuus- ja masennusasteikolla (HADS); (iii) globaalin toiminnan heikkenemisen taso, joka on arvioitu sosiaalisen ja roolin toimivuusasteikolla; (iv) kliininen remissio, joka ei enää täytä APS-kriteerejä; (v) CAARMS-pisteet yhteensä. Kaikki 12 viikon kliinisen tutkimuksen päätepisteet arvioidaan vertaamalla seurantakäyntejä (FUP) ja lähtötasoa. Niille osallistujille, jotka jatkavat 24 viikon jatkovaiheessa, psykoottisten oireiden vakavuuden muutosta (FUP-käynti miinus lähtötaso) CAARMS:lla mitattuna verrataan niiden ryhmään, jotka ovat valmiita lopettamaan PEA:n ja jatkamaan TAU:ta.

- Tavoite (iii)

Turvallisuuskysymykset:

Arvioimme, onko pitkäkestoinen PEA-hoito hyvin siedetty ja sillä on minimaalisia sivuvaikutuksia.

Turvallisuuspäätepisteet:

Haittavaikutusten ilmaantuvuus tutkimusjakson aikana mitattuna UKU:n sivuvaikutusten arviointiasteikolla.

2.3. OSALLISTUJAT

- Osallistujien valinta: Ehdotettuun yhden keskuksen tutkimukseen osallistuu yliopiston kliininen tutkimuslaitos Italiassa. Osallistujat kirjataan sisäiseen pilottiin, joka etenee avoimeen kokeiluun. Tutkijat lähestyvät potilaita, jotka ilmaisevat kiinnostuksensa tutkimukseen ja joiden kliiniset ryhmät ovat todenneet, että heillä on CHR ja APS, ja heille annetaan potilastietolomake. Ne, jotka suostuvat osallistumaan tutkimukseen, kutsutaan seulontavierailulle.

- Heterogeenisuus CHR:ssä: CHR-potilaat ovat heterogeeninen ryhmä, johon kuuluu kolme potilaiden alaryhmää, jotka käyttävät standardoituja ja kansainvälisesti tunnustettuja CAARMS-kriteerejä: (i) APS-henkilöt, (ii) henkilöt, joilla on "lyhyitä rajoitettuja ajoittaisia ​​psykoottisia oireita" (BLIPS). ja (iii) haavoittuvuus-alaryhmään kuuluvat henkilöt. Koska tämä tutkimus on ensisijaisesti suunniteltu arvioimaan PEA:n vaikutusta CHR-tilan oireisiin ja tukemaan kliinistä homogeenisuutta, keskitymme potilaiden CHR-APS-alaryhmään, jotka ovat vaikeimmin oireellisia, lukuun ottamatta kahta muuta ryhmää. esittelyvaiheessa. CHR-APS-potilaat muodostavat suurimman enemmistön (vähintään 80 %) mielenterveyspalvelujen hoitamista CHR-potilaista.

2.4. TOIMINTA

- Kokeilulääke: Suun kautta otettava palmitoyylietanoliamidi (PEA; 600 mg päivässä) tabletin muodossa. PEA:n hankkii lääkeyritys, joka toimii hyvän tuotantotavan mukaisesti ja jolla on asianmukainen sertifikaatti. PEA-merkinnöissä esitetyt tiedot ovat sovellettavien kansallisten ja paikallisten määräysten mukaisia.

- Annostusohjelma: PEA otetaan suun kautta kerran päivässä (600 mg päivässä) aterian yhteydessä tutkimuksen 12 viikon alkuvaiheessa. Tutkimuksen 24-viikkoisen jatkovaiheen aikana koelääkitys tulee ottaa yhdestä vuorokaudesta kahteen kertaan vuorokaudessa (600-1200 mg vuorokaudessa), mikä perustuu kliiniseen arvioon tähän mennessä saavutetusta parantumisesta ruokailun aikoihin. Jokainen osallistuja saa PEA-hoidon enintään 36 viikon ajan. PEA-merkinnöissä esitetyt tiedot ovat sovellettavien kansallisten ja paikallisten määräysten mukaisia.

- Lääkitysriskit: Koska PEA on ravintolisä/ravintoaine, sitä voi ostaa apteekista ilman reseptiä. Vaikka tuntemattomia riskejä ei voida sulkea pois, vakavia haittatapahtumia, kuten yliannostusta, ei ole dokumentoitu.

- Lääkevastuu: Tutkimustuotteen jakamiseen voidaan käyttää tutkimuskohtaisia ​​reseptejä. Tutkimuslääkitystä voivat määrätä vain pätevät lääkärit, joille on selkeästi annettu tämä rooli tutkimusdelegaation lokissa. Vain päätutkijan (PI) määräämät henkilöt voivat kerätä lääkkeitä. Vain tähän tutkimukseen toimitettu PEA voidaan luovuttaa tutkimuskohtaista lääkemääräystä vastaan. Täydelliset vastuukirjat täytetään, mukaan lukien erän kirjaaminen, viimeinen käyttöpäivä, reseptin jakavat/tarkistavat henkilöt, lääkkeiden palautusten määrä ja päivämäärä, tyhjät pakkaukset. Mitään ei tuhota ilman PI:n lupaa.

- Tutkimuslääkkeen säilytys: PEA säilytetään huoneenlämmössä (< 25 °C) eikä sitä säilytetä jääkaapissa paikallisten määräysten mukaisesti. Se säilytetään turvallisessa paikassa erillään muista hoidoista ja on selvästi merkitty tätä tutkimusta varten.

- Tutkimuslääkkeen poistaminen viimeisen käyttöpäivän ulkopuolella/tutkimuksen päättyessä ja tuhoaminen: Viimeinen käyttöpäivä ilmoitetaan aina tutkimuslääkkeessä. Viimeisen käyttöpäivän ulkopuolella olevia tutkimuslääkkeitä ei luovuteta ja ne tuhotaan luvan perusteella jatkuvasti.

- Tutkittavien vetäytyminen: Helsingin julistuksen mukaan kaikilla osallistujilla on oikeus vetäytyä tutkimuksesta milloin tahansa syytä ilmoittamatta, sanotun kuitenkaan rajoittamatta heidän tulevaa sairaanhoitoaan, ja heille ilmoitetaan asiasta ennen suostumusta. Osallistujan vetäytymisestä keskustellaan vain tutkimushoidon keskeyttämisen ja seurantakäyntien jatkamisen kannalta. Jos potilas pyytää lopettamista kokonaan tutkimuksesta, päätöstä kunnioitetaan. Keskeyttämisen syy pyritään selvittämään kaikin kohtuullisin keinoin, vaikka potilaalla ei olekaan velvollisuutta antaa selityksiä. Jo kerätyt tiedot säilytetään ja sisällytetään lopulliseen analyysiin. Tutkija voi myös itse vetää pois osallistujat useista syistä, mukaan lukien mutta ei rajoittuen seuraavista syistä: protokollarikkomukset, väliaikainen sairaus, haittatapahtumat, vakavat haittatapahtumat, epäillyt odottamattomat vakavat haittavaikutukset, hallinnolliset syyt, osallistuminen tutkimukseen, joka vaikuttaa heidän meneillään olevaan hoito, oireiden paheneminen. Jälkimmäisessä tapauksessa potilaita seurataan samalla tutkimusarviointiaikataululla kuin niitä, jotka jatkavat tutkimusta, kunnes he suorittavat 12 viikon seurantajakson tai kunnes he etenevät suoraan psykoosiin (sen mukaan kumpi on aikaisempi). Jos CHR-potilaat kokevat etenemisen ensimmäiseen psykoosijaksoon (rehelliseen psykoosiin), heidät lopetetaan tutkimusinterventiosta, heidät katsotaan hoidon epäonnistuneeksi ja heidän turvallisuustuloksia arvioidaan vain siihen asti, kunnes he ovat suorittaneet 12 viikon seurantajakson. ajanjaksoa.

- Kohteen noudattaminen: Pillerimäärät suoritetaan FUP-käynneillä 1, 2, 3 ja 4 PEA-hoidon noudattamisen arvioimiseksi. Potilaiden määritellään noudattavan vaatimuksia, jos pillereiden määrä on yli 50 % odotetusta otetusta määrästä. Potilaat, jotka on määritelty lääkitystä noudattamatta jättäneiksi, koodataan protokollapoikkeajiksi.

- Samanaikainen lääkitys: Osallistujien kliinisen historian perusteella samanaikainen psykotrooppisen lääkityksen tarve on tutkimuksen poissulkemiskriteeri, lukuun ottamatta potilaita, jotka saavat stabiilia monoterapiaa selektiivisellä serotoniinin takaisinoton estäjällä (SSRI) (vähintään 8 kuukautta). PI voi vetää pois tutkimuksesta potilaat, jotka tarvitsevat jatkuvaa hoitoa muiden psykotrooppisten lääkkeiden luokilla hoitovaiheen aikana. Hyvin lyhytaikainen hoito pelastuslääkkeillä, joilla on vakiintunut rauhoittava tai rauhoittava vaikutus (esim. bentsodiatsepiinit), voidaan sallia tutkimuksen aikana. Tutkijat voivat koko tutkimuksen ajan määrätä mitä tahansa muita samanaikaisia ​​lääkkeitä tai hoitoja, jotka katsotaan tarpeellisiksi riittävän tukihoidon tarjoamiseksi. Kaikki hoitovaiheen aikana saadut samanaikaiset lääkkeet tallennetaan.

2.5. KÄYNNISSÄ ARVIOINTI

Seuraavat vierailuarviot suoritetaan:

- Ensimmäinen seulontakäynti: Tämä tapahtuu noin viikkoa ennen toista seulontakäyntiä ja kaksi tai kolme viikkoa ennen peruskäyntiä. Ensin hankitaan tietoinen suostumus niiltä, ​​jotka haluavat osallistua tutkimukseen. Tämän jälkeen suostuvat potilaat seulotaan tutkimukseen osallistumis- ja poissulkemiskriteerien perusteella CAARMS-järjestelmän avulla ja keräämällä tietoja heidän sairaushistoriastaan ​​ja päihteidenkäyttötiedoistaan. Kriteerit täyttävät henkilöt otetaan palvelukseen palkattujen tai valtuutettujen tutkijoiden toimesta. Lisäksi hankitaan suostumus kaikille osallistujille, jotka seulotaan plasma-/seerumi-/virtsa-/ulostenäytteiden keräämiseksi rutiinibiokemiaa ja hematologiaa, endokannabinoidi-, immuuni-, metabolia- ja suoliston mikrobiomianalyysiä varten. Suostumus pyydetään analysoimaan seulontatietoja sekä kokeen tulosten jälkeistä pitkäaikaista seurantaa ja linkittämään osallistujien tiedot rutiininomaisesti kerättyihin tietolähteisiin, kuten sairaalajaksojen tilastoihin ja yleislääkärien tietueisiin.

- Toinen seulontakäynti: Tämä tapahtuu 1–2 viikkoa ennen peruskäyntiä. Turvallisuusveri- ja virtsanäytteet otetaan (rutiinibiokemiaa ja hematologiaa varten), fyysinen tutkimus ja elintoiminnot kirjataan.

- Lähtötilanteen käynti (päivä 0): Kun seulonnat on suoritettu tyydyttävästi, otetaan perusmittaukset (CAARMS, HADS, Global Functioning), fyysinen tutkimus, veri- ja ulostenäytteet endokannabinomi- (eCBome), immuuni-, aineenvaihdunta- ja suoliston mikrobiotaanalyysit. . Potilaille määrätään PEA ja lääkkeet jaetaan. Sivuvaikutuksia arvioidaan myös käyttämällä UKU:n sivuvaikutusten arviointiasteikkoa.

- FUP-käynti 1 (viikko 4 ± 7 päivää, suunnilleen päivä 28): Tämä käynti suoritetaan kuukaudella 1, ja se sisältää kliiniset arvioinnit (CAARMS, HADS, Global Functioning), veri- ja ulostenäytteet eCBome-, immuuni-, aineenvaihdunta-, ja suoliston mikrobiotaanalyysit, hoitomyöntymisen seuranta, sivuvaikutukset, haittatapahtumat ja tutkimuslääkkeiden jakelu.

- FUP-käynti 2 (viikko 12 ± 14 päivää, suunnilleen päivä 84): Tämä käynti suoritetaan kuukaudella 3 ja siihen sisältyy kliiniset toimenpiteet (CAARMS, HADS, globaali toiminta), fyysinen tutkimus, turvaveri- ja virtsanäytteet, veri ja uloste. näytteenotto eCBome-, immuuni-, aineenvaihdunta- ja suoliston mikrobiotan analyyseja varten, noudattamisen seuranta, sivuvaikutukset, haittatapahtumat ja tutkimuslääkkeiden jakelu.

- FUP-käynti 3 (viikko 24 ± 14 päivää, suunnilleen päivä 168): Tämä käynti suoritetaan kuukaudella 6 niille, jotka ovat ilmoittautuneet jatkovaiheeseen, ja siihen sisältyy kliiniset arvioinnit (CAARMS, HADS, globaali toiminta), veri- ja ulostenäytteet eCBome-, immuuni-, aineenvaihdunta- ja suoliston mikrobiotaanalyysit, noudattamisen seuranta, sivuvaikutukset, haittatapahtumat ja tutkimuslääkkeiden annostelu.

- FUP-käynti 4 (viikko 36 ± 14 päivää, suunnilleen päivänä 252): Tämä käynti suoritetaan 9. kuukaudella niille, jotka ovat ilmoittautuneet jatkovaiheeseen, ja siihen sisältyy kliinisiä toimenpiteitä (CAARMS, HADS, globaali toiminta), fyysinen tarkastus, turvallisuus veri- ja virtsanäytteet, veri- ja ulostenäytteet eCBomea varten, immuuni-, aineenvaihdunta- ja suoliston mikrobiotan analyysit, noudattamisen seuranta, sivuvaikutukset, haittatapahtumat ja tutkimuslääkkeiden annostelu.

- Laboratoriokokeet: Kliiniset laboratoriotoimenpiteet: verikokeet hematologiaa (täysi verenkuva ja hemoglobiini), biokemia (urea ja elektrolyytit, maksan toimintakoe, lipidiprofiili) ja immuuniprofiilin karakterisointi suoritetaan kliinisen tutkimuksen rekrytointikeskuksessa heidän vakiomenettelynsä. Veritulokset tulostetaan ja tallennetaan lähteeksi potilaskansioon. Seeruminäytteet metabolisen sormenjälkien ottamiseen Raman Spectroscopylla sekä veri- ja ulostenäytteet eCBome-välittäjien pitoisuuksien mittaamiseksi ja ulosteen mikrobikoostumuksen määrittämiseksi 16SRNA:n Next Generation Sequencing (NGS) ja haulikkometagenomiikan menetelmillä. neuvontakeskuksiin, joissa ne säilytetään ja analysoidaan.

2.6. OTOSKOKO

- Ehdotettu otoskoko: Pyrimme ottamaan mukaan 20 potilasta 12 kuukauden sisällä rekrytoinnin alkamisesta.

- Otoskoon perustelut: Määrä vastaa pilottitutkimuksia varten ehdotettuja otoskokoja, ja sen katsotaan olevan riittävä toteutettavuustulosten arvioimiseen. Pilottitutkimuksessa ei käytetty otoskoon laskentaa.

2.7. MENETELMÄT - Tiedonkeruu, hallinta ja arkistointi: Lähtötilanteen, tulosten ja muiden koetietojen arviointi ja kerääminen suoritetaan Visit-arviointien vuokaavion mukaisesti. Kokeiluinterventio keskeytyessä seurantatiedot kerätään joka tapauksessa, ellei osallistuja ilmoita haluavansa vetäytyä kokonaan tutkimuksesta. Kaikki tietolähde säilytetään paperilähdetietotaulukona (SDW). Näitä hallinnoidaan paikallisesti rekrytointi- ja suostumuksensa antaneen sivuston PI:n johdolla. Kerätyt tiedot säilytetään paperilla SDW, jonka sallitut tutkimusryhmän jäsenet tallentavat sen jälkeen 24 tuntia avoinna olevaan sähköiseen tiedonsyöttöjärjestelmään, jota isännöi ASUFC:n ja Udinen yliopiston kliinisen tutkimuksen rekrytointikeskus ja jotka suostuvat tietojen syöttämiseen. samanaikaisesti osallistujien ilmoittautumisen ja vierailujen kanssa. Kokeilun päätyttyä tutkimusryhmä on ratkaissut tietokyselyt ja pyytänyt käyttäjien pääsyn poistamista varmistaakseen, ettei lopullista tietojoukkoa voida muuttaa. SDW:t, sähköiset tiedot ja lopullinen tilastoraportti arkistoidaan. Käytössä on järjestelmät, jotka suojaavat tiedonkeruujärjestelmää pysyvältä katoamiselta ja mahdollistavat palautuksen ja palauttamisen, jos tällainen menetys tapahtuu.

- Tiedon todentaminen, tilastollinen seuranta ja analysointi: Tutkimuksen alkaessa sovitaan ja kehitetään strukturoitu tietojen todentamissuunnitelma tutkimusryhmän päätilastomiehen toimesta. Tietojen johdonmukaisuus tarkistetaan paperi- ja sähköisissä merkintäjärjestelmissä. Tilastollinen seuranta sisältää potilaan vaikeusasteen, mahdolliset vetäytymiset, perustiedot, FUP-käyntien tiedot ja haittavaikutukset. Tutkimusryhmä hyväksyy tilastollisen analyysisuunnitelman tutkimuksen alkuvaiheessa ja ennen kuin päätilastomies tekee yhteenvedon tiedoista. Suhteet esitetään kunkin toteutettavuustuloksen osalta. Välianalyysejä ei suunnitteilla. Tilastopäällikkö suorittaa ja tulkitsee tilastoanalyysiä. Ensisijainen analyysimme sisältää yleisen lineaarisen mallin, jossa CAARMS-psykoottisten oireiden vakavuus on riippuvainen mitta ja aika toistuvana mittana kohteen sisällä. Olemme kiinnostuneita siitä, onko PEA-hoidosta merkittävää hyötyä ajan mittaan. CAARMS-hätä- ja kokonaispistemäärät sekä HADS-luokitukset analysoidaan samalla tavalla. Suoritamme myös parillisia t-testejä, jotka perustuvat perus- ja päätepistearviointiin CAARMS-vakavuuden ja toissijaisten mittareiden tutkimiseksi. Sivuvaikutusten määrät ja syyt kokeen keskeyttämiseen raportoidaan.

- Puuttuvat tiedot: Odotamme, että poistetut potilaat puuttuvat satunnaisesti, ja vain harvat osallistujat peruuttavat suostumuksensa. Kaikki potilaat, joilla on vähintään yksi lähtötilanteen jälkeinen tulosmittaus, otettaisiin mukaan jokaiseen analyysiin. Siitä huolimatta puuttuvien tietojen malleja tutkitaan, jotta voidaan tutkia mahdollisia todisteita puuttumista vastaan ​​satunnaisesti, minkä vaikutusta analyysiin tarkastellaan ottamalla käyttöön imputointimenetelmiä.

2.8. ETIIKKA

- Etiikka ja viranomaishyväksynnät: Tutkimus suoritetaan Helsingin julistuksen (1996), hyvän kliinisen käytännön (GCP) periaatteiden ja kaikkien sovellettavien säännösten mukaisesti. Tämä protokolla ja siihen liittyvät asiakirjat toimitetaan paikallisen tutkimuseettisen komitean (REC) tarkistettavaksi.

- Suostumus ennen seulontaa: Ne, jotka ilmaisevat kiinnostuksensa tutkimukseen, ohjaavat heidän konsulttinsa kliinisen tutkimuksen rekrytointikeskukseen. Seulonnassa tutkijat esittelevät kokeen ja antavat potilaille kattavat potilastietolomakkeet (PIS). Sallitut pätevät lääkärit keskustelevat tutkimuksesta potilaiden kanssa PIS:ssä annettujen tietojen valossa ja antavat osallistujille riittävästi aikaa ymmärtää annetut tiedot, ennen kuin he pyytävät kirjallista suostumusta niiltä, ​​jotka haluavat osallistua tutkimukseen.

- Biologiset näytteet: Rutiininomaisten verinäytteiden, virtsanäytteiden, ulostenäytteiden keräämistä ja genotyypitystä käsitellään erityisesti keräämällä biologista materiaalia koskeva tapauskohtainen suostumus. Hematologiaa, biokemiaa ja immuuniprofiilin karakterisointia varten saadut verinäytteet toimitetaan tutkimuksen rekrytointikeskuksessa keräyksen jälkeen paikalliseen laboratorioon analysoitavaksi. Veri- ja ulostenäytteet, jotka on kerätty aineenvaihdunnan sormenjälkien ottamista, eCBome-välittäjien pitoisuuksien mittaamista ja mikrobikoostumuksen määrittämistä varten, säilytetään paikallisissa tiloissa asianmukaisissa olosuhteissa (-80 °C) ja lähetetään sitten erikoistuneisiin neuvontakeskuksiin myöhempää analyysiä varten. .

2.9. LUOTTAMUKSELLISUUS Kaikki tutkimukseen liittyvät tiedot säilytetään turvallisesti tutkimuspaikalla. Kaikki osallistujien tiedot säilytetään lukituissa arkistokaapeissa alueilla, joihin on rajoitettu pääsy. Kaikki laboratorionäytteet, raportit, tiedonkeruu-, prosessi- ja hallintolomakkeet tunnistetaan koodatulla tunnistenumerolla (ID) vain osallistujien luottamuksellisuuden säilyttämiseksi. Kaikki tietueet, jotka sisältävät nimiä tai muita henkilökohtaisia ​​tunnisteita, kuten paikannuslomakkeet ja tietoon perustuvat suostumuslomakkeet, säilytetään erillään koodinumerolla tunnistetuista tutkimustietueista. Kaikki paikalliset tietokannat suojataan salasanalla suojatuilla pääsyjärjestelmillä. Lomakkeet, luettelot, lokikirjat, tapaamiskirjat ja kaikki muut tiedot, jotka linkittävät osallistujien tunnusnumerot muihin tunnistetietoihin, tallennetaan erilliseen, lukittuun tiedostoon alueelle, jolla on rajoitettu pääsy. Osallistujien tutkimustietoja ei luovuteta tutkimuksen ulkopuolelle ilman osallistujan kirjallista lupaa.