Endocannabinoid aktivitetsremodulering för psykosansvar hos ungdomar (EARLY)

TEKNIKENS STÅNDPUNKT Bland patienter med klinisk högrisk (CHR) för psykos kommer 30-35 % att utveckla en fullständig störning efter 2-2,5 år, även om det hittills inte finns några lämpliga verktyg för att förutsäga vem som kommer att utvecklas på detta sätt. Samtidigt är den vetenskapliga debatten inte enhällig när det gäller att föreskriva någon psykoterapeutisk eller farmakologisk intervention av förstahandsval för att förhindra risken för progression vid 6-12 månader, vilket understryker vikten av att svara på detta otillfredsställda kliniska behov genom att ytterligare utforska nya terapeutiska medel. Som sådan stärker växande bevis den terapeutiska potentialen hos moduleringen av endocannabinoidsystemet (eCB). Faktum är att eCB-systemet inte bara har blivit allmänt erkänt som en mediator av de dopaminerga och glutamaterga systemen via cannabinoidreceptorn 1 (CB1) i det centrala nervsystemet (CNS), utan också som tidigt förändrat i psykos. För detta ändamål har cannabidiol (CBD) visat lovande resultat som behandling för både psykos och CHR, särskilt genom att reglera eCB-nivåer via de peroxisomproliferatoraktiverade receptorerna (PPAR). Ny forskning har dessutom fokuserat på rollen av eCB-liknande föreningar som interagerar med icke-CB-receptorer, för att identifiera nya förmodade farmakologiska mål. På samma sätt har tarmmikrobiomets modulering framhållits som en möjlig terapeutisk kandidat i samband med flera psykiska störningar, såsom schizofreni i sig, vars symtom svårighetsgrad verkar vara korrelerad till mångfalden av mikrobiomet och metaboliska förändringar i tarm-hjärnaxeln. Spännande nog verkar det förstorade eCB-systemet, tänkt som endocannabinom (eCBome), och tarmmikrobiomet vara strikt sammanflätade med varandra: till exempel har förändrad eCB-liknande förening palmitoyletanolamid (PEA) signalering visat sig vara ansvarig för kopplingen mellan mikrobiota mångfald och anhedoni/amotivation.

Oralt PEA-tillskott har nyligen visat sig ge fördelaktiga effekter jämfört med vanliga dimensionella konstruktioner för mental hälsa som anhedoni/amotivation, som vanligtvis upplevs av 15-20 % av den allmänna befolkningen, samt lovande terapeutiska resultat som en tilläggsbehandling för patienter med schizofreni negativa symtom och akut mani. Intressant nog har PEA och andra endocannabinoider (eCB)/acyletanolaminer (AE) perifera blodnivåer visat sig vara förhöjda hos individer vid CHR för psykos- och schizofrenipatienter, och moduleras ytterligare hos dem med en personlig historia av misshandel av barn eller missbruk av droger. Oral PEA har visat väldokumenterad säkerhet och tolerabilitet i ett flertal kliniska prövningar med över 1000 individer med doser 300-1200 mg per dag både i friska och sjuka populationer. Akut oral PEA-toxicitetsstudier har visat LD50 > 2000 mg/kg kroppsvikt, medan 14- och 90-dagars toxicitetsstudier med upprepade doser rapporterade att nivån för inga observerade biverkningar var > 1000 mg/kg vikt per dag.

Dess natur som en endogen autacoid och essentiell human dietförening gör att PEA nästan saknar kända eller potentiella negativa effekter.

DETALJERAD BESKRIVNING AV PROJEKTET 2.1. MOTIVERING FÖR NUVARANDE STUDIE

Huvudsyftet med föreliggande studie är att ta itu med avsaknaden av en effektiv behandling för patienter med risk för utveckling av psykos (klinisk högrisk (CHR) för psykospatienter), vilket kan anses vara ett stort otillfredsställt kliniskt behov för denna grupp av patienterna. Vi kommer därför att utföra en utredarinitierad proof-of-concept-studie (Phase-2 Pilot Study), med syftet att undersöka:

(i) Palmitoyletanolamid (PEA) förmåga att lindra subtila psykotiska symtom och ångestsymtom hos CHR-patienter; (ii) PEA säkerhet och tolerabilitet; (iii) Den biologiska grunden för PEA-effekten.

2.2. FÖRSÖKSMÅL

Att utvärdera:

(i) Viabiliteten av att identifiera och samtycka CHR-patienter till en prövning med PEA; (ii) effektiviteten av PEA för att ge lindring av försvagade psykotiska symtom (APS) hos CHR-patienter; (iii) Huruvida ihållande PEA-behandling tolereras väl av CHR-patienter under en period av minst 12 veckor; (iv) De biologiska mekanismerna som ligger till grund för PEA-gynnsamma effekter hos CHR-patienter (t.ex. modulering av endocannabinoidsystemet (eCB), immunologiskt svar, metaboliskt fingeravtryck, tarmmikrobiomsammansättning).

- Mål (i)

Frågor om genomförbarhet:

Under de första 12 månaderna från den första patienten rekryterades kommer vi att bedöma om:

(i) Minst 20 kvalificerade patienter har samtyckt till att bli inskrivna i studien; (ii) Minst 80 % av de rekryterade patienterna har slutfört den 12 veckor långa uppföljningen;

Genomförbarhetsslutpunkter:

(i) Antal försökspersoner som ger samtycke; (ii) Andel deltagare som slutför 12-veckorsuppföljningen.

- Mål (ii)

Forskningsfrågor:

Vår primära kliniska forskningsfråga är om PEA lagts till behandling som vanligt hos CHR-patienter:

(i) Förbättrar APS;

Våra sekundära kliniska forskningsfrågor är om PEA lagts till behandling som vanligt (TAU) hos CHR-patienter:

(ii) Förbättrar APS till den grad att patienterna inte längre uppfyller de diagnostiska kriterierna för CHR-tillståndet; (iii) Lindrar nöd som är förknippad med psykotiska symtom; (iv) Förbättrar ångestsymtom; (v) Förbättrar social funktion och rollfunktion.

Primära slutpunkter:

Svårighetsgraden av psykotiska symtom mätt med den omfattande bedömningen av mentalt riskfyllt tillstånd (CAARMS).

Sekundära slutpunkter:

(i) Nöd associerad med psykotiska symtom mätt med CAARMS; (ii) Svårighetsgraden av ångestsymtom bedömd med hjälp av sjukhusets ångest- och depressionsskalan (HADS); (iii) Nivån på försämrad global funktion bedömd med hjälp av Social and Roll functioning Scale; (iv) Klinisk remission, definierad som att den inte längre uppfyller APS-kriterierna; (v) Totalt CAARMS-poäng. Alla studiens slutpunkter för den 12-veckors kliniska prövningen kommer att bedömas genom att jämföra uppföljningsbesök (FUP) och baslinjen. För de deltagare som fortsätter i den 24 veckor långa förlängningsfasen kommer förändring (FUP-besök minus baslinje) i svårighetsgraden av psykotiska symtom mätt med CAARMS att jämföras med gruppen av de som är villiga att avbryta PEA och fortsätta med TAU.

- Mål (iii)

Säkerhetsfrågor:

Vi kommer att utvärdera om ihållande PEA-behandling tolereras väl, med minimala biverkningar.

Säkerhetsslutpunkter:

Förekomst av negativa effekter under studieperioden, mätt med hjälp av UKU-skalan för biverkningar.

2.3. DELTAGARE

- Urval av deltagare: Den föreslagna studien med ett enda centrum kommer att involvera en klinisk forskningsanläggning vid universitet i Italien. Deltagarna kommer att registreras i den interna piloten, som kommer att gå vidare till den öppna prövningen. Patienter som uttrycker intresse för studien och identifieras ha CHR med APS av sina kliniska team kommer att kontaktas av studieforskare och få ett patientinformationsblad. De som tackar ja till att delta i studien kommer att bjudas in till ett screeningbesök.

- Heterogenitet i CHR: CHR-patienter är en heterogen grupp, inklusive tre undergrupper av patienter som använder standardiserade och internationellt erkända CAARMS-kriterier i: (i) APS-individer, (ii) individer med "korta begränsade intermittenta psykotiska symptom" (BLIPS) , och (iii) individer som ingår i sårbarhetsundergruppen. Eftersom den aktuella studien främst är utformad för att bedöma effekten av PEA över symptomen på CHR-tillstånd och för att stödja klinisk homogenitet, kommer vi att fokusera på CHR-APS-undergruppen av patienter, som är de mest allvarliga symtomatiska, exklusive de andra två grupperna vid visningsstadiet. CHR-APS-patienter representerar den största majoriteten (minst 80 %) av CHR-patienter som behandlas av mentalvårdstjänster.

2.4. INTERVENTION

- Provmedicinering: Oral Palmitoyletanolamid (PEA; 600 mg per dag) i tablettform. PEA kommer att erhållas av ett läkemedelsföretag som arbetar under god tillverkningssed med lämplig certifiering. Informationen på etiketterna för PEA kommer att följa tillämpliga nationella och lokala bestämmelser.

- Dosering: PEA ska tas oralt en gång om dagen (600 mg per dag) runt måltid under den 12 veckor långa inledande fasen av studien. Under den 24 veckor långa förlängningsfasen av studien ska prövningsläkemedlet tas från en gång om dagen upp till två gånger om dagen (600-1200 mg per dag), baserat på klinisk bedömning av den förbättring som hittills uppnåtts, runt måltid. Varje deltagare kommer att genomgå PEA-behandling i högst 36 veckor. Informationen på etiketterna för PEA kommer att följa tillämpliga nationella och lokala bestämmelser.

- Läkemedelsrisker: Eftersom PEA är ett kosttillskott/näringsämne kan PEA köpas på apotek utan recept. Även om okända risker inte kan uteslutas, har allvarliga biverkningar inklusive överdosering inte dokumenterats.

- Läkemedelsansvar: Studiespecifika recept kan användas för att dispensera studieprodukten. Studiemedicinen kan endast förskrivas av kvalificerade läkare som tydligt ges denna roll i studiedelegationsloggen. Endast personer som utsetts av huvudutredaren (PI) kan hämta medicin. Endast PEA som tillhandahålls för denna studie kan dispenseras mot studiespecifika recept. Fullständiga ansvarsregister kommer att slutföras inklusive registrering av batch, utgångsdatum, personer som dispenserar/kontrollerar receptet, kvantitet och datum för läkemedelsretur, tom förpackning. Ingenting förstörs utan tillstånd från PI.

- Förvaring av studiemedicin: PEA kommer att förvaras i rumstemperatur (< 25 °C) och inte förvaras i kylskåp, i enlighet med lokala bestämmelser. Det kommer att förvaras på ett säkert område borta från andra behandlingar och tydligt märkt för denna studie.

- Avlägsnande av studieläkemedel utanför utgångsdatum/vid provslut och förstörelse: Utgångsdatumet kommer alltid att anges på studieläkemedlet. Studieläkemedel utanför utgångsdatumet kommer inte att dispenseras och kommer att förstöras, med förbehåll för tillstånd, fortlöpande.

- Återkallande av försökspersoner: Enligt Helsingforsdeklarationen kommer alla deltagare att ha rätt att när som helst dra sig ur studien utan att ange någon anledning, utan att det påverkar deras framtida medicinska vård, och kommer att informeras som sådana innan samtycke. En deltagares utträde kommer att diskuteras i termer av att endast avbryta studiebehandlingen och fortsatta uppföljningsbesök. Om patienten begär att helt dra sig ur studien kommer beslutet att respekteras. Alla rimliga ansträngningar kommer att göras för att fastställa orsaken till att behandlingen avbryts, även om patienter inte är skyldiga att ge några förklaringar. Redan insamlad data kommer att bevaras och inkluderas i den slutliga analysen. Utredaren kan själv också dra tillbaka deltagare av olika skäl, inklusive men inte begränsat till följande: protokollöverträdelser, interaktuell sjukdom, biverkningar, allvarliga biverkningar, misstänkta oväntade allvarliga biverkningar, administrativa skäl, deltagande i rättegången som påverkar deras pågående vård, symtomatisk försämring. I det senare fallet kommer patienter att följas upp med samma schema för forskningsbedömningar som de som fortsätter i studien, tills de slutför den 12 veckor långa uppföljningsperioden eller tills de utvecklas till uppriktig psykos (beroende på vilket som är tidigare). I fall av CHR-patienter som upplever progression till en första episod av psykos (frank psykos), kommer de att lämna studieinterventionen, anses som behandlingsmisslyckande och kommer endast att bedömas för säkerhetsresultat tills de slutför 12-veckorsuppföljningen period.

- Överensstämmelse med ämnet: Piller-räkning kommer att utföras vid FUP-besök 1, 2, 3 och 4, för att bedöma överensstämmelse med PEA-behandling. Patienter kommer att definieras som efterlevande i närvaro av ett pillerantal som är större än 50 % av det förväntade antalet intagna. Patienter som definieras som icke-följande medicinering kommer att kodas som protokollavvikare.

- Samtidig medicinering: Baserat på deltagarnas kliniska historia är samtidig behov av psykotropa läkemedel ett uteslutningskriterium för studien, med undantag för patienter som genomgår stabil monoterapi med selektiv serotoninåterupptagshämmare (SSRI) (minst 8 månader). Patienter som behöver fortsatt behandling med andra klasser av psykotropa läkemedel under behandlingsfasen kan dras tillbaka från studien av PI. Mycket kortvarig behandling med räddningsmediciner som har en väletablerad lugnande eller lugnande effekt (t.ex. Bensodiazepiner) under studien kan tillåtas. Under hela studien kan alla andra samtidiga mediciner eller behandlingar som anses nödvändiga för att ge adekvat stödjande vård ordineras av utredare. En förteckning kommer att föras för att lista alla samtidiga mediciner som tagits emot under behandlingsfasen.

2.5. BESÖK BEDÖMNINGAR

Följande besöksbedömningar kommer att utföras:

- Första screeningbesöket: Detta kommer att äga rum ungefär en vecka före det andra screeningbesöket och två till tre veckor före baslinjebesöket. Först kommer informerat samtycke att erhållas från dem som vill delta i studien. Patienter som samtycker kommer sedan att screenas mot studiens inklusions- och exkluderingskriterier med hjälp av CAARMS och samlar in information om deras medicinska historia och information om substansanvändning. Individer som uppfyller kriterierna kommer att rekryteras av anställda eller delegerade utredare. Samtycke kommer också att erhållas från alla deltagare som screenas för att samla in plasma-/serum-/urin-/avföringsprover för rutinmässig biokemi och hematologi, endocannabinoid-, immun-, metabolisk och tarmmikrobiomanalys. Samtycke kommer att sökas för att analysera screeningdata samt angående långsiktig uppföljning utöver resultaten av försöket och för att länka deltagarnas data till rutinmässigt insamlade datakällor såsom sjukhusets episodstatistik och journal över allmänläkare.

- Andra screeningbesöket: Detta kommer att äga rum en till två veckor före baslinjebesöket. Säkerhetsprover av blod och urin (för rutinmässig biokemi och hematologi) kommer att tas, fysisk undersökning och vitala tecken kommer att registreras.

- Baseline-besök (dag 0): Efter tillfredsställande slutförande av screening, kommer baslinjemått (CAARMS, HADS, Global Functioning), fysisk undersökning, blod- och avföringsprover för endocannabinom (eCBome), immun-, metaboliska och tarmmikrobiotaanalyser att göras . Patienterna kommer att ordineras PEA och medicinen kommer att dispenseras. Biverkningar kommer också att bedömas med hjälp av UKU-skalan för biverkningar.

- FUP-besök 1 (Vecka 4 ± 7 dagar, ungefär dag 28): Detta besök kommer att genomföras under månad 1 och involverar kliniska bedömningar (CAARMS, HADS, Global Functioning), blod- och fekal provtagning för eCBome, immun, metabolisk, och tarmmikrobiotaanalyser, övervakning av efterlevnad, biverkningar, biverkningar och dispensering av studieläkemedel.

- FUP-besök 2 (Vecka 12 ± 14 dagar, ungefär Dag 84): Detta besök kommer att genomföras vid månad 3 och involverar kliniska åtgärder (CAARMS, HADS, Global Functioning), fysisk undersökning, säkerhetsblod- och urinprover, blod och avföring provtagning för eCBome-, immun-, metabolisk och tarmmikrobiotaanalyser, övervakning av efterlevnad, biverkningar, biverkningar och dispensering av studieläkemedel.

- FUP-besök 3 (vecka 24 ± 14 dagar, ungefär dag 168): Detta besök kommer att genomföras vid månad 6 på de som är inskrivna i förlängningsfasen och involverar kliniska bedömningar (CAARMS, HADS, Global Functioning), blod- och fekal provtagning för eCBom, immun-, metabolisk och tarmmikrobiotaanalyser, övervakning av efterlevnad, biverkningar, biverkningar och dispensering av studieläkemedel.

- FUP-besök 4 (Vecka 36 ± 14 dagar, cirka dag 252): Detta besök kommer att genomföras vid månad 9 på dem som är inskrivna i förlängningsfasen och involverar kliniska åtgärder (CAARMS, HADS, Global Functioning), fysisk undersökning, säkerhet blod- och urinprover, blod- och avföringsprover för eCBome, immun-, metabola- och tarmmikrobiotaanalyser, övervakning av efterlevnad, biverkningar, biverkningar och dispensering av studieläkemedel.

- Laboratorietester: Kliniska Laboratorieåtgärder: blodprover för hematologi (Fullt blodvärde och hemoglobin), biokemi (urea & elektrolyter, leverfunktionstest, lipidprofil), och immunprofilkaraktärisering kommer att utföras vid den kliniska forskningsrekryteringshubben enligt deras standardförfarande. Blodresultat kommer att skrivas ut och sparas som källa i patientmappen. Serumprover för att utföra metaboliskt fingeravtryck genom Raman Spectroscopy, såväl som blod- och fekala prover för mätning av nivåerna av eCBome-mediatorer och bestämning av den mikrobiella sammansättningen i avföring genom Next Generation Sequencing (NGS) av 16SRNA och shotgun metagenomics-metoder, kommer att skickas till rådgivning till specialiserade centra där de kommer att lagras och analyseras.

2.6. PROVSTORLEK

- Föreslagen urvalsstorlek: Vi siktar på att rekrytera 20 patienter inom 12 månader från början av rekryteringen.

- Motivering för urvalsstorlek: Antalet stämmer överens med föreslagna urvalsstorlekar för pilotstudier och bedöms vara tillräckligt för att utvärdera genomförbarhetsresultat. Ingen driven beräkning av urvalsstorlek implementerades för pilotstudien.

2.7. METODER - Datainsamling, hantering och arkivering: Bedömning och insamling av baslinje, resultat och andra försöksdata kommer att utföras enligt flödesschemat för besöksbedömningar. Vid avbrytande av försöksintervention kommer uppföljningsdata att samlas in ändå, såvida inte en deltagare uttrycker önskemål om att helt dras ur studien. All datakälla kommer att lagras som ett arbetsblad för papperskälla (SDW). Dessa kommer att hanteras lokalt under överinseende av PI för rekryterings- och samtyckesplatsen. Insamlade data kommer att lagras på pappers-SDW som därefter kommer att registreras av tillåtna studieteammedlemmar på ett 24-timmars tillgängligt elektroniskt baserat datainmatningssystem som är värd för klinisk forskningsrekryteringshub vid ASUFC och University of Udine, vilket ger medgivande att datainmatning körs parallellt med deltagarinskrivning och besök. Vid slutet av försöket kommer studiegruppen att ha löst datafrågorna och begära att ta bort användaråtkomst för att säkerställa att den slutliga datamängden inte kan ändras. SDW, elektroniskt baserad data och den slutliga statistiska rapporten kommer att arkiveras. System kommer att finnas på plats för att säkra datainsamlingssystemet mot permanent förlust och möjliggöra återställning och återställning i händelse av en sådan förlust.

- Dataverifiering, statistisk övervakning och analys: Vid studiestart kommer en strukturerad dataverifieringsplan att godkännas och utvecklas av chefsstatistikern för forskargruppen. Data kommer att kontrolleras för överensstämmelse mellan pappers- och elektroniskt baserade inmatningssystem. Statistisk övervakning kommer att inkludera patientens svårighetsgrad, eventuella utsättningar, baslinjedata, FUP-besöksdata och AE. Forskargruppen kommer att godkänna en statistisk analysplan i de tidiga stadierna av studien, och innan huvudstatistikern sammanfattar några data. Proportioner kommer att presenteras för varje genomförbarhetsresultat. Interimsanalyser är inte planerade. Chefsstatistikern kommer att både utföra och tolka statistisk analys. Vår primära analys kommer att involvera en generaliserad linjär modell med CAARMS psykotiska symptom som det beroende måttet och tid som ett upprepat mått inom patienten. Vi är intresserade av om det finns en betydande fördel över tid med PEA-behandling. CAARMS nöd och totalpoäng samt HADS-betyg kommer att analyseras på liknande sätt. Vi kommer också att genomföra parade t-tester baserade på baslinje- och endpointbedömningar för att undersöka mått på CAARMS svårighetsgrad och sekundära mått. Frekvenser av biverkningar kommer att rapporteras, liksom orsaker till avhopp från prövningen.

- Saknade data: Vi förväntar oss att tillbakadragna patienter saknas slumpmässigt och att mycket få deltagare drar tillbaka samtycke. Alla patienter som har minst ett utfallsmått efter baslinjen skulle inkluderas i varje analys. Icke desto mindre kommer mönster av saknad data att undersökas för att undersöka eventuella bevis mot saknad slumpmässigt, vars inverkan på analysen kommer att övervägas genom att införa imputeringsmetoder.

2.8. ETIK

- Etik & regulatoriska godkännanden: Försöket kommer att genomföras i enlighet med principerna i Helsingforsdeklarationen (1996), principerna för god klinisk praxis (GCP) och med alla tillämpliga regulatoriska krav. Detta protokoll och relaterade dokument kommer att lämnas in för granskning till den lokala forskningsetiska kommittén (REC).

- Samtycke före screening: De som uttrycker intresse för studien kommer att hänvisas till rekryteringscentrumet för klinisk forskning av sina konsulter. Vid screening kommer utredarna att introducera studien och förse patienterna med uttömmande patientinformationsblad (PIS). Tillåtna kvalificerade läkare kommer att diskutera prövningen med patienter i ljuset av informationen i PIS och ge deltagarna lämplig tid att förstå informationen som tillhandahålls, innan de begär skriftligt informerat samtycke från de som är villiga att delta i prövningen.

- Biologiska prover: Insamlingen av rutinmässiga blodprover, urinprover, fekala prover och genotypning kommer att behandlas specifikt genom insamling av ad hoc-tillstånd för biologiskt material. Efter insamling vid forskningsrekryteringscentrumet kommer erhållna blodprover för hematologi, biokemi och immunprofilkarakterisering att levereras av studiens forskargrupp till det lokala laboratoriet för analys. Blod- och fekala prover som samlats in för att utföra metaboliskt fingeravtryck, mätning av nivåerna av eCBome-mediatorer och bestämning av den mikrobiella sammansättningen, kommer att lagras i lokala anläggningar under lämpliga förhållanden (-80°C) och sedan skickas till specialiserade rådgivningscenter för efterföljande analys .

2.9. KONFIDENTIALITET All studierelaterad information kommer att lagras säkert på studieplatsen. All deltagarinformation kommer att lagras i låsta arkivskåp i områden med begränsad åtkomst. Alla laboratorieprover, rapporter, datainsamling, processer och administrativa formulär kommer att identifieras med ett kodat identifieringsnummer (ID) endast för att upprätthålla deltagarnas konfidentialitet. Alla poster som innehåller namn eller andra personliga identifierare, såsom lokaliseringsformulär och formulär för informerat samtycke, kommer att lagras separat från studieposter identifierade med kodnummer. Alla lokala databaser kommer att säkras med lösenordsskyddade åtkomstsystem. Blanketter, listor, loggböcker, mötesböcker och alla andra listor som länkar deltagar-ID-nummer till annan identifieringsinformation kommer att lagras i en separat, låst fil i ett område med begränsad åtkomst. Deltagarnas studieinformation kommer inte att släppas utanför studien utan skriftligt tillstånd från deltagaren.