Remodulacja aktywności endokannabinoidowej w przypadku odpowiedzialności za psychozę u młodzieży (EARLY)

STAN TECHNIKI Wśród pacjentów z klinicznym wysokim ryzykiem psychozy u 30–35% rozwinie się pełnoobjawowe zaburzenie po 2–2,5 roku, chociaż jak dotąd nie ma odpowiednich narzędzi pozwalających przewidzieć, kto będzie ewoluował w ten sposób. Jednocześnie w debacie naukowej nie ma jednomyślności co do stosowania jakiejkolwiek interwencji psychoterapeutycznej lub farmakologicznej pierwszego wyboru w celu zapobiegania ryzyku progresji w wieku 6–12 miesięcy, podkreślając znaczenie reagowania na tę niezaspokojoną potrzebę kliniczną poprzez dalsze badanie nowych środków terapeutycznych. W związku z tym coraz więcej dowodów wzmacnia potencjał terapeutyczny modulacji układu endokannabinoidowego (eCB). Rzeczywiście, system eCB został nie tylko powszechnie uznany za mediator układów dopaminergicznego i glutaminergicznego poprzez receptor kannabinoidowy 1 (CB1) w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN), ale także jako wcześnie zmieniony w psychozie. W tym celu kannabidiol (CBD) wykazał obiecujące wyniki w leczeniu zarówno psychozy, jak i CHR, szczególnie poprzez regulację poziomu eCB za pośrednictwem receptorów aktywowanych przez proliferatory peroksysomów (PPAR). Co więcej, ostatnie badania skupiły się na roli związków podobnych do eCB w interakcji z receptorami innymi niż CB, w celu zidentyfikowania nowych domniemanych celów farmakologicznych. Podobnie podkreślono, że modulacja mikrobiomu jelitowego jest potencjalnym kandydatem terapeutycznym w kontekście kilku zaburzeń psychicznych, takich jak sama schizofrenia, której nasilenie objawów wydaje się być skorelowane z różnorodnością mikrobiomu i zmianami metabolicznymi osi jelitowo-mózgowej. Co ciekawe, powiększony system eCB, rozumiany jako endokannabinom (eCBome), i mikrobiom jelitowy wydają się być ze sobą ściśle powiązane: na przykład wykazano, że zmieniona sygnalizacja związku palmitoiloetanoloamidu (PEA) podobnego do eCB jest odpowiedzialna za powiązanie między Różnorodność mikroflory i anhedonia/amotywacja.

Niedawno wykazano, że doustna suplementacja PEA ma korzystny wpływ na powszechne konstrukty wymiarowe zdrowia psychicznego, takie jak anhedonia/amotywacja, których powszechnie doświadcza 15–20% populacji ogólnej, a także obiecujące wyniki terapeutyczne jako leczenie wspomagające u pacjentów ze schizofrenią objawy negatywne i ostra mania. Co ciekawe, wykazano, że poziomy PEA i innych endokannabinoidów (eCB)/acyloetanoloamin (AE) we krwi obwodowej są podwyższone u osób chorych na psychozę i schizofrenię w CHR, a dodatkowo ulegają modulacji u osób z osobistą historią złego traktowania dzieci lub nadużywania substancji. Doustny PEA wykazał dobrze udokumentowane bezpieczeństwo i tolerancję w licznych badaniach klinicznych z udziałem ponad 1000 osób przy dawkach 300-1200 mg na dzień, zarówno w populacji zdrowej, jak i chorej. Badania toksyczności ostrej doustnej PEA wykazały, że LD50 > 2000 mg/kg masy ciała, podczas gdy badania toksyczności po podaniu wielokrotnym po 14 i 90 dniach wykazały, że poziom, przy którym nie obserwuje się szkodliwych skutków, wynosi > 1000 mg/kg masy ciała na dzień.

Jego natura jako endogennego autakoidu i niezbędnego związku w diecie człowieka sprawia, że ​​PEA jest prawie pozbawiona znanych lub potencjalnych skutków ubocznych.

SZCZEGÓŁOWY OPIS PROJEKTU 2.1. UZASADNIENIE BIEŻĄCEGO BADANIA

Głównym celem niniejszego badania jest zajęcie się problemem braku skutecznego leczenia osób z grupy ryzyka rozwoju psychozy (kliniczne wysokie ryzyko (CHR) u pacjentów z psychozą), co można uznać za główną niezaspokojoną potrzebę kliniczną w tej grupie pacjentów. W związku z tym przeprowadzimy zainicjowane przez badacza badanie weryfikujące koncepcję (badanie pilotażowe fazy 2), którego celem będzie zbadanie:

(i) zdolność palmitoiloetanoloamidu (PEA) do łagodzenia subtelnych objawów psychotycznych i lękowych u pacjentów z CHR; (ii) bezpieczeństwo i tolerancja PEA; (iii) Biologiczne podstawy efektu PEA.

2.2. CELE PRÓBY

Oceniać:

(i) Możliwość identyfikacji i wyrażenia zgody pacjentów z CHR na udział w badaniu z PEA; (ii) Skuteczność PEA w łagodzeniu osłabionych objawów psychotycznych (APS) u pacjentów z CHR; (iii) Czy długotrwałe leczenie PEA jest dobrze tolerowane przez pacjentów z CHR przez okres co najmniej 12 tygodni; (iv) Mechanizmy biologiczne leżące u podstaw korzystnych efektów PEA u pacjentów z CHR (np. modulacja układu endokannabinoidowego (eCB), odpowiedź immunologiczna, metaboliczny odcisk palca, skład mikrobiomu jelitowego).

- Cel (i)

Pytania dotyczące wykonalności:

W ciągu pierwszych 12 miesięcy od pierwszego rekrutacji pacjenta ocenimy, czy:

(i) Co najmniej 20 kwalifikujących się pacjentów wyraziło zgodę na włączenie do badania; (ii) Co najmniej 80% włączonych pacjentów ukończyło 12-tygodniową obserwację;

Punkty końcowe wykonalności:

(i) Liczba podmiotów wyrażających zgodę; (ii) Proporcja uczestników, którzy ukończyli 12-tygodniową obserwację.

- Cel (ii)

Pytania badawcze:

Naszym głównym pytaniem w badaniach klinicznych jest to, czy PEA można dodać do zwykłego leczenia pacjentów z CHR:

(i) Poprawia APS;

Nasze drugorzędne pytania z badań klinicznych dotyczą tego, czy PEA dodano do zwykłego leczenia (TAU) u pacjentów z CHR:

(ii) Poprawia APS w takim stopniu, że pacjenci nie spełniają już kryteriów diagnostycznych stanu CHR; (iii) łagodzi cierpienie związane z objawami psychotycznymi; (iv) Łagodzi objawy lękowe; (v) Poprawia funkcjonowanie społeczne i role.

Podstawowe punkty końcowe:

Nasilenie objawów psychotycznych mierzone za pomocą kompleksowej oceny stanu psychicznego zagrożonego (CAARMS).

Drugorzędowe punkty końcowe:

(i) cierpienie związane z objawami psychotycznymi mierzone za pomocą CAARMS; (ii) Nasilenie objawów lękowych oceniane za pomocą Szpitalnej Skali Lęku i Depresji (HADS); (iii) Poziom upośledzenia globalnego funkcjonowania oceniany za pomocą Skali Funkcjonowania Społecznego i Rolowego; (iv) remisja kliniczna, definiowana jako niespełnianie już kryteriów APS; (v) Całkowity wynik CAARMS. Wszystkie punkty końcowe 12-tygodniowego badania klinicznego zostaną ocenione poprzez porównanie wizyt kontrolnych (FUP) i stanu wyjściowego. W przypadku uczestników kontynuujących 24-tygodniową fazę przedłużenia zmiana (wizyta FUP minus wartość wyjściowa) w nasileniu objawów psychotycznych mierzonych za pomocą CAARMS zostanie porównana z grupą osób chcących przerwać stosowanie PEA i kontynuować leczenie TAU.

- Cel (iii)

Pytania dotyczące bezpieczeństwa:

Ocenimy, czy długotrwałe leczenie PEA jest dobrze tolerowane i ma minimalne skutki uboczne.

Punkty końcowe bezpieczeństwa:

Częstość występowania działań niepożądanych w okresie badania, mierzona za pomocą skali oceny skutków ubocznych UKU.

2.3. UCZESTNICY

- Wybór uczestników: W proponowanym badaniu jednoośrodkowym uczestniczy uniwersytecka placówka badań klinicznych we Włoszech. Uczestnicy zostaną zapisani do wewnętrznego pilotażu, który przejdzie do otwartego badania. Badacze zajmujący się badaniem zwrócą się do pacjentów, którzy wyrażą zainteresowanie badaniem i zostaną zidentyfikowani przez zespoły kliniczne jako osoby cierpiące na CHR z APS i otrzymają kartę informacyjną dla pacjenta. Osoby, które wyrażą zgodę na udział w badaniu, zostaną zaproszone na wizytę przesiewową.

- Heterogeniczność w CHR: Pacjenci z CHR stanowią niejednorodną grupę, obejmującą trzy podgrupy pacjentów biorących udział w badaniu według standardowych i uznanych na arenie międzynarodowej kryteriów CAARMS: (i) osoby z APS, (ii) osoby z „krótkimi, ograniczonymi, przerywanymi objawami psychotycznymi” (BLIPS). oraz (iii) osoby zaliczone do podgrupy Luka w zabezpieczeniach. Ponieważ niniejsze badanie ma przede wszystkim na celu ocenę wpływu PEA na objawy stanu CHR i zapewnienie jednorodności klinicznej, skupimy się na podgrupie pacjentów CHR-APS, u których objawy są najcięższe, z wyłączeniem pozostałych dwóch grup na etapie screeningu. Największą większość (co najmniej 80%) pacjentów z CHR leczonych w placówkach zdrowia psychicznego stanowią pacjenci z CHR-APS.

2.4. INTERWENCJA

- Lek próbny: doustny palmitoiloetanoloamid (PEA; 600 mg dziennie) w postaci tabletek. PEA będzie pozyskiwany przez firmę farmaceutyczną działającą w warunkach dobrej praktyki produkcyjnej, posiadającą odpowiednią certyfikację. Informacje prezentowane na etykietach PEA będą zgodne z obowiązującymi przepisami krajowymi i lokalnymi.

- Schemat dawkowania: PEA należy przyjmować doustnie raz dziennie (600 mg na dzień) w porze posiłku podczas 12-tygodniowej początkowej fazy badania. Podczas 24-tygodniowej fazy przedłużenia badania, badany lek należy przyjmować od jednego razu do dwóch razy dziennie (600–1200 mg na dzień), w oparciu o ocenę kliniczną uzyskanej dotychczas poprawy, w porze posiłku. Każdy uczestnik zostanie poddany leczeniu PEA maksymalnie przez 36 tygodni. Informacje prezentowane na etykietach PEA będą zgodne z obowiązującymi przepisami krajowymi i lokalnymi.

- Zagrożenia związane z lekami: Będąc suplementem diety/nutraceutykiem, PEA można kupić w aptekach bez recepty. Chociaż nie można wykluczyć nieznanego ryzyka, nie udokumentowano poważnych zdarzeń niepożądanych, w tym przedawkowania.

- Odpowiedzialność za leki: Do wydawania badanego produktu można stosować recepty specyficzne dla badania. Badany lek może być przepisywany wyłącznie przez wykwalifikowanych lekarzy, którzy wyraźnie zaznaczyli tę rolę w dzienniku delegacji badania. Leki mogą odbierać wyłącznie osoby wyznaczone przez głównego badacza (PI). Jedynie PEA dostarczony do tego badania może zostać wydany na podstawie recepty dotyczącej konkretnego badania. Prowadzona będzie pełna ewidencja odpowiedzialności obejmująca rejestrację partii, daty ważności, osób wydających/sprawdzających receptę, ilości i daty zwrotów leków, pustych opakowań. Nic nie zostanie zniszczone bez zgody PI.

- Przechowywanie badanego leku: PEA będzie przechowywany w temperaturze pokojowej (< 25°C) i nie będzie przechowywany w lodówce, zgodnie z lokalnymi przepisami. Będzie przechowywany w bezpiecznym miejscu, z dala od innych zabiegów i wyraźnie oznaczony na potrzeby tego badania.

- Usunięcie badanego leku po upływie daty ważności/po zakończeniu badania i zniszczenie: Data ważności będzie zawsze podana na badanym leku. Badany lek po upływie terminu ważności nie zostanie wydany i będzie na bieżąco niszczony, pod warunkiem uzyskania zezwolenia.

- Wycofanie uczestników: Zgodnie z Deklaracją Helsińską wszyscy uczestnicy będą mieli prawo wycofać się z badania w dowolnym momencie bez podania przyczyny i bez uszczerbku dla ich przyszłej opieki medycznej, o czym zostaną poinformowani przed wyrażeniem zgody. Wycofanie się uczestnika zostanie omówione jedynie w kontekście przerwania leczenia objętego badaniem i kontynuowania wizyt kontrolnych. Jeżeli pacjent zażąda całkowitego wycofania się z badania, decyzja zostanie uszanowana. Dołożone zostaną wszelkie uzasadnione wysiłki w celu ustalenia przyczyny przerwania leczenia, nawet jeśli pacjenci nie będą zobowiązani do składania jakichkolwiek wyjaśnień. Już zebrane dane zostaną zachowane i uwzględnione w ostatecznej analizie. Sam badacz może również wycofać uczestników z różnych powodów, w tym między innymi z następujących powodów: naruszenie protokołu, współistniejąca choroba, zdarzenia niepożądane, poważne zdarzenia niepożądane, podejrzenie niespodziewanych poważnych działań niepożądanych, przyczyny administracyjne, udział w badaniu mający wpływ na ich trwające opieki, objawowe pogorszenie. W tym drugim przypadku pacjenci będą obserwowani według tego samego harmonogramu ocen badawczych, co ci, którzy kontynuują badanie, aż do zakończenia 12-tygodniowego okresu obserwacji lub do momentu wystąpienia wyraźnej psychozy (w zależności od tego, co nastąpi wcześniej). W przypadku pacjentów z CHR, u których wystąpi progresja do pierwszego epizodu psychozy (jawnej psychozy), zostaną oni opuszczeni przez pacjenta z udziału w badaniu, uznani za niepowodzenie leczenia i będą oceniani pod kątem bezpieczeństwa jedynie do czasu zakończenia 12-tygodniowego okresu obserwacji okres.

- Zgodność pacjenta: Liczenie pigułek będzie przeprowadzane podczas wizyt FUP 1, 2, 3 i 4 w celu oceny przestrzegania leczenia PEA. Pacjenci zostaną zdefiniowani jako spełniający wymagania, jeśli liczba tabletek przekracza 50% oczekiwanej liczby przyjętych. Pacjenci zdefiniowani jako niestosujący się do zaleceń lekarskich zostaną zakodowani jako osoby naruszające protokół.

- Leki towarzyszące: W oparciu o historię kliniczną uczestników, jednoczesne zapotrzebowanie na leki psychotropowe stanowi kryterium wykluczenia z badania, z wyjątkiem pacjentów poddawanych monoterapii selektywnym inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) (co najmniej 8 miesięcy). Pacjenci wymagający kontynuacji leczenia innymi klasami leków psychotropowych w fazie leczenia mogą zostać wycofani z badania przez PI. Dozwolone może być bardzo krótkotrwałe leczenie lekami doraźnymi o ugruntowanym działaniu uspokajającym lub uspokajającym (np. benzodiazepinami) w trakcie badania. W trakcie badania badacze mogą przepisać wszelkie inne towarzyszące leki lub terapie uznane za niezbędne do zapewnienia odpowiedniej opieki wspomagającej. Prowadzony będzie rejestr zawierający listę wszystkich jednocześnie przyjmowanych leków w fazie leczenia.

2.5. OCENY WIZYT

Przeprowadzone zostaną następujące oceny wizytacyjne:

- Pierwsza wizyta przesiewowa: odbędzie się około tydzień przed drugą wizytą przesiewową i dwa do trzech tygodni przed wizytą podstawową. W pierwszej kolejności uzyskana zostanie świadoma zgoda od osób chcących wziąć udział w badaniu. Pacjenci, którzy wyrażą zgodę, zostaną następnie poddani badaniu przesiewowemu pod kątem kryteriów włączenia i wykluczenia z badania przy użyciu CAARMS i zebraniu informacji na temat ich historii medycznej oraz informacji o używaniu substancji. Osoby spełniające kryteria zostaną zrekrutowane przez zatrudnionych lub oddelegowanych badaczy. Ponadto od wszystkich uczestników badania przesiewowego zostanie uzyskana zgoda na pobranie próbek osocza/surowicy/moczu/kału do rutynowych badań biochemicznych i hematologicznych, endokannabinoidowych, immunologicznych, metabolicznych i mikrobiomu jelitowego. Wymagana będzie zgoda na analizę danych z badań przesiewowych, a także na długoterminową obserwację wykraczającą poza wyniki badania oraz na powiązanie danych uczestników z rutynowo zbieranymi źródłami danych, takimi jak statystyki epizodów szpitalnych i dokumentacja lekarza pierwszego kontaktu.

- Druga wizyta przesiewowa: odbędzie się od jednego do dwóch tygodni przed wizytą wyjściową. Zostaną pobrane bezpieczne próbki krwi i moczu (do rutynowych badań biochemicznych i hematologicznych), zostanie zarejestrowane badanie fizykalne i parametry życiowe.

- Wizyta wyjściowa (dzień 0): Po pomyślnym zakończeniu badań przesiewowych, zostaną wykonane pomiary wyjściowe (CAARMS, HADS, globalne funkcjonowanie), badanie fizykalne, próbki krwi i kału na obecność endokannabinomu (eCBome), analizy odporności, metabolizmu i mikroflory jelitowej . Pacjentom zostanie przepisany PEA i lek zostanie wydany. Ocenione zostaną także skutki uboczne, korzystając ze skali oceny skutków ubocznych UKU.

- Wizyta 1 FUP (tydzień 4 ± 7 dni, około 28 dnia): Wizyta ta zostanie przeprowadzona w 1 miesiącu i będzie obejmowała ocenę kliniczną (CAARMS, HADS, globalne funkcjonowanie), pobranie próbek krwi i kału pod kątem eCBome, odporności, metabolizmu, i analizy mikroflory jelitowej, monitorowanie zgodności, skutków ubocznych i zdarzeń niepożądanych oraz wydawanie badanych leków.

- Wizyta FUP 2 (tydzień 12 ± 14 dni, około 84 dzień): Wizyta ta zostanie przeprowadzona w 3 miesiącu i będzie obejmować pomiary kliniczne (CAARMS, HADS, globalne funkcjonowanie), badanie fizykalne, bezpieczne próbki krwi i moczu, krwi i kału pobieranie próbek do analizy eCBome, immunologicznej, metabolicznej i mikrobioty jelitowej, monitorowania zgodności, skutków ubocznych i zdarzeń niepożądanych oraz wydawania badanych leków.

- Wizyta 3 FUP (tydzień 24 ± 14 dni, w przybliżeniu dzień 168): Wizyta ta zostanie przeprowadzona w 6 miesiącu u osób zapisanych do fazy kontynuacyjnej i będzie obejmowała ocenę kliniczną (CAARMS, HADS, Global Functioning), pobranie próbek krwi i kału Analizy eCBome, immunologiczne, metaboliczne i mikroflory jelitowej, monitorowanie zgodności, skutki uboczne, zdarzenia niepożądane i wydawanie badanych leków.

- Wizyta 4 FUP (tydzień 36 ± 14 dni, mniej więcej w dniu 252): Wizyta ta zostanie przeprowadzona w 9 miesiącu u osób zapisanych do fazy kontynuacyjnej i będzie obejmować pomiary kliniczne (CAARMS, HADS, Global Functioning), badanie fizykalne, bezpieczeństwo próbki krwi i moczu, pobieranie krwi i kału do celów eCBome, analiz immunologicznych, metabolicznych i mikrobioty jelitowej, monitorowanie przestrzegania zaleceń, występowanie skutków ubocznych, zdarzeń niepożądanych oraz wydawanie badanych leków.

- Badania laboratoryjne: Kliniczne badania laboratoryjne: badania krwi w zakresie hematologii (pełna morfologia krwi i hemoglobina), biochemii (mocznik i elektrolity, badanie czynności wątroby, profil lipidowy) oraz charakterystyka profilu odpornościowego zostaną przeprowadzone w centrum rekrutacji do badań klinicznych zgodnie z ich standardowa procedura. Wyniki krwi zostaną wydrukowane i zapisane jako źródło w teczce pacjenta. Zostaną wysłane próbki surowicy do pobrania metabolicznego odcisku palca metodą spektroskopii Ramana, a także próbki krwi i kału do pomiaru poziomu mediatorów eCBome i określenia składu mikrobiologicznego w kale metodą sekwencjonowania nowej generacji (NGS) 16SRNA i metodami metagenomiki shotgun. do wyspecjalizowanych ośrodków doradczych, gdzie będą one przechowywane i analizowane.

2.6. WIELKOŚĆ PRÓBKI

- Proponowana wielkość próby: Naszym celem jest włączenie 20 pacjentów w ciągu 12 miesięcy od rozpoczęcia rekrutacji.

- Uzasadnienie wielkości próby: Liczba jest spójna z sugerowaną wielkością próby do badań pilotażowych i uważa się ją za wystarczającą do oceny wyników wykonalności. Do badania pilotażowego nie wdrożono żadnych obliczeń wielkości próby ze wspomaganiem.

2.7. METODY – Zbieranie danych, zarządzanie i archiwizacja: Ocena i gromadzenie danych wyjściowych, wyników i innych danych z badań zostanie przeprowadzone zgodnie ze schematem oceny wizyt. W przypadku przerwania interwencji próbnej, dane uzupełniające i tak będą zbierane, chyba że uczestnik wyrazi chęć całkowitego wycofania się z badania. Wszystkie źródła danych będą przechowywane w postaci arkusza danych źródła papierowego (SDW). Będą one zarządzane lokalnie pod nadzorem PI witryny rekrutacyjnej i wyrażającej zgodę. Zebrane dane będą przechowywane w papierowym SDW, które następnie będą rejestrowane przez upoważnionych członków zespołu badawczego w całodobowym elektronicznym systemie wprowadzania danych prowadzonym przez centrum rekrutacji do badań klinicznych w ASUFC i Uniwersytecie w Udine, wyrażając zgodę na wprowadzanie danych do uruchomienia równolegle z rejestracją uczestników i wizytami. Po zakończeniu okresu próbnego zespół badawczy rozwiąże zapytania dotyczące danych i zażąda usunięcia dostępu użytkownika, aby mieć pewność, że ostatecznego zbioru danych nie będzie można zmienić. SDW, dane elektroniczne i końcowy raport statystyczny zostaną zarchiwizowane. Zostaną wprowadzone systemy zabezpieczające system gromadzenia danych przed trwałą utratą oraz umożliwiające ich odtworzenie i przywrócenie w przypadku wystąpienia takiej utraty.

- Weryfikacja danych, monitorowanie statystyczne i analiza: Na początku badania główny statystyk zespołu badawczego uzgodni i opracuje ustrukturyzowany plan weryfikacji danych. Dane zostaną sprawdzone pod kątem spójności w papierowych i elektronicznych systemach wprowadzania danych. Monitorowanie statystyczne będzie obejmować poziom ciężkości stanu pacjenta, ewentualne wycofania leku, dane wyjściowe, dane dotyczące wizyt FUP i zdarzenia niepożądane. Zespół badawczy zatwierdzi Plan Analizy Statystycznej na wczesnych etapach badania, zanim Główny Statystyk podsumuje jakiekolwiek dane. Dla każdego wyniku wykonalności zostaną przedstawione proporcje. Analizy okresowe nie są planowane. Główny statystyk będzie zarówno przeprowadzał, jak i interpretował analizy statystyczne. Nasza podstawowa analiza będzie obejmować uogólniony model liniowy, w którym nasilenie objawów psychotycznych CAARMS będzie miarą zależną, a czas będzie miarą powtarzaną u pacjenta. Interesuje nas, czy leczenie PEA przynosi znaczące korzyści w czasie. W podobny sposób analizowane będą oceny zagrożenia i całkowitego wyniku CAARMS, a także oceny HADS. Przeprowadzimy również dla par testy t w oparciu o ocenę wartości wyjściowych i punktów końcowych, aby zbadać miary dotkliwości CAARMS i miary wtórne. Zgłoszona zostanie częstość występowania skutków ubocznych, a także przyczyny rezygnacji z udziału w badaniu.

- Brakujące dane: Spodziewamy się, że wycofani pacjenci będą losowo znikać, a bardzo niewielu uczestników wycofa zgodę. Do każdej analizy zostaną włączeni wszyscy pacjenci posiadający co najmniej jedną miarę wyniku po punkcie wyjściowym. Niemniej jednak zbadane zostaną wzorce brakujących danych w celu zbadania wszelkich dowodów przeciwko przypadkowym brakom, których wpływ na analizę zostanie uwzględniony poprzez wprowadzenie metod imputacji.

2.8. ETYKA

- Etyka i zezwolenia regulacyjne: Badanie zostanie przeprowadzone zgodnie z zasadami Deklaracji Helsińskiej (1996), zasadami Dobrej Praktyki Klinicznej (GCP) i wszystkimi obowiązującymi wymogami regulacyjnymi. Niniejszy protokół i powiązane dokumenty zostaną przedłożone do przeglądu lokalnej Komisji ds. Etyki Badań Naukowych (REC).

- Zgoda przed badaniem przesiewowym: Osoby wyrażające zainteresowanie badaniem zostaną skierowane przez swoich konsultantów do centrum rekrutacji do badań klinicznych. Podczas badania przesiewowego badacze przedstawią badanie i przekażą pacjentom wyczerpujące Karty Informacji Pacjenta (PIS). Dopuszczeni wykwalifikowani lekarze omówią badanie z pacjentami w świetle informacji zawartych w PIS i zapewnią uczestnikom odpowiednią ilość czasu na zrozumienie dostarczonych informacji, zanim poproszą o pisemną świadomą zgodę osób chcących wziąć udział w badaniu.

- Próbki biologiczne: Pobieranie rutynowych próbek krwi, próbek moczu, próbek kału i genotypowanie będą szczegółowo omawiane poprzez zbieranie doraźnej zgody na materiały biologiczne. Po pobraniu w ośrodku rekrutacyjnym do badań uzyskane próbki krwi do badań hematologicznych, biochemicznych i charakterystyki profilu odpornościowego zostaną dostarczone przez zespół badawczy do lokalnego laboratorium w celu analizy. Próbki krwi i kału pobrane w celu pobrania metabolicznych odcisków palców, pomiaru poziomu mediatorów eCBome i określenia składu mikrobiologicznego będą przechowywane w lokalnych placówkach w odpowiednich warunkach (-80°C), a następnie przesyłane do wyspecjalizowanych ośrodków poradnictwa w celu późniejszej analizy .

2.9. POUFNOŚĆ Wszystkie informacje związane z badaniem będą bezpiecznie przechowywane w ośrodku badawczym. Wszystkie informacje o uczestnikach będą przechowywane w zamkniętych szafkach na dokumenty w obszarach o ograniczonym dostępie. Wszystkie próbki laboratoryjne, raporty, formularze gromadzenia danych, procesów i formularze administracyjne będą identyfikowane za pomocą zakodowanego numeru identyfikacyjnego (ID) wyłącznie w celu zachowania poufności uczestnika. Wszystkie zapisy zawierające nazwiska lub inne dane osobowe, takie jak formularze lokalizatora i formularze świadomej zgody, będą przechowywane oddzielnie od zapisów badań identyfikowanych numerem kodu. Wszystkie lokalne bazy danych będą zabezpieczone systemami dostępu chronionymi hasłem. Formularze, listy, dzienniki, terminarze i wszelkie inne wykazy łączące numery identyfikacyjne uczestników z innymi informacjami identyfikującymi będą przechowywane w oddzielnym, zamkniętym pliku w obszarze o ograniczonym dostępie. Informacje dotyczące uczestników badania nie będą ujawniane poza badaniem bez pisemnej zgody uczestnika.