Endocannabinoid aktivitetsremodulering for psykoseansvar hos unge (EARLY)

TEKNISK STED Blandt forsøgspersoner med klinisk højrisiko (CHR) for psykose, vil 30-35 % udvikle en fuldstændig lidelse efter 2-2,5 år, selvom der til dato ikke er nogen ordentlige værktøjer til at forudsige, hvem der vil udvikle sig på denne måde. Samtidig er den videnskabelige debat ikke enstemmig i at dekretere nogen psykoterapeutisk eller farmakologisk intervention efter førstevalg for at forhindre risikoen for progression efter 6-12 måneder, hvilket understreger vigtigheden af ​​at reagere på dette udækkede kliniske behov ved yderligere at udforske nye terapeutiske midler. Som sådan styrker voksende beviser det terapeutiske potentiale af endocannabinoid (eCB) systemmodulationen. Faktisk er eCB-systemet ikke kun blevet bredt anerkendt som en mediator af de dopaminerge og glutamaterge systemer via cannabinoidreceptoren 1 (CB1) i centralnervesystemet (CNS), men også som tidligt ændret i psykose. Til dette formål har cannabidiol (CBD) vist lovende resultater som behandling af både psykose og CHR, især ved at regulere eCB's niveauer via de peroxisomproliferatoraktiverede receptorer (PPAR'er). Desuden har nyere forskning fokuseret på rollen af ​​eCB-lignende forbindelser, der interagerer med ikke-CB-receptorer, for at identificere nye formodede farmakologiske mål. På samme måde er tarmmikrobiommodulationen blevet fremhævet som en mulig terapeutisk kandidat i forbindelse med adskillige psykiske lidelser, såsom skizofreni selv, hvis symptomsværhedsgrad synes at være korreleret til mangfoldigheden af ​​mikrobiomet og metaboliske ændringer i tarm-hjerneaksen. Spændende nok synes det udvidede eCB-system, opfattet som endocannabinom (eCBome), og tarmmikrobiomet at være strengt sammenflettet med hinanden: For eksempel har ændret eCB-lignende forbindelse palmitoylethanolamid (PEA)-signalering vist sig at være ansvarlig for sammenhængen mellem mikrobiotadiversitet og anhedoni/amotivation.

Oral PEA-tilskud har for nylig vist sig at give gavnlige virkninger i forhold til almindelige mentale sundhedsdimensionelle konstruktioner som anhedoni/amotivation, som almindeligvis opleves af 15-20% af den generelle befolkning, såvel som lovende terapeutiske resultater som en supplerende behandling for patienter med skizofreni negative symptomer og akut mani. Interessant nok har PEA og andre endocannabinoider (eCB'er)/acylethanolaminer (AE'er) perifere blodniveauer vist sig at være forhøjede hos individer på CHR for psykose- og skizofrenipatienter, idet de moduleres yderligere hos dem med en personlig historie med mishandling af børn eller stofmisbrug. Oral PEA har vist veldokumenteret sikkerhed og tolerabilitet i adskillige kliniske forsøg med over 1000 individer med doser på 300-1200 mg dagligt både i raske og syge populationer. Akutte orale PEA-toksicitetsundersøgelser har vist LD50 > 2000 mg/kg kropsvægt, mens 14- og 90-dages toksicitetsundersøgelser med gentagen dosis rapporterede, at dets niveau for ingen observeret uønsket effekt var > 1000 mg/kg vægt pr. dag.

Dens natur som en endogen autacoid og essentiel human diætforbindelse gør PEA næsten blottet for kendte eller potentielle negative virkninger.

DETALJERET BESKRIVELSE AF PROJEKTET 2.1. RATIONALE FOR NUVÆRENDE STUDIE

Hovedformålet med denne undersøgelse er at adressere fraværet af en effektiv behandling for personer med risiko for udvikling af psykose (klinisk højrisiko (CHR) for psykosepatienter), som kan betragtes som et stort udækket klinisk behov for denne gruppe af patienter. Vi vil således udføre en investigator-initieret proof-of-concept undersøgelse (Phase-2 Pilot Study), med det formål at undersøge:

(i) Palmitoylethanolamid (PEA) evne til at lindre subtile psykotiske symptomer og angstsymptomer hos CHR-patienter; (ii) PEA sikkerhed og tolerabilitet; (iii) Det biologiske grundlag for PEA-effekten.

2.2. FORSØGSMÅL

At vurdere:

(i) levedygtigheden af ​​at identificere og give CHR-patienter samtykke til et forsøg med PEA; (ii) PEAs effektivitet til at give lindring af svækkede psykotiske symptomer (APS) hos CHR-patienter; (iii) om vedvarende PEA-behandling tolereres godt af CHR-patienter over en periode på mindst 12 uger; (iv) De biologiske mekanismer, der understøtter PEA gavnlige virkninger hos CHR-patienter (f.eks. modulering af endocannabinoid (eCB) systemet, immunologisk respons, metabolisk fingeraftryk, tarmmikrobiomsammensætning).

- Mål (i)

Spørgsmål om gennemførlighed:

I løbet af de første 12 måneder fra første patient rekrutteres vil vi vurdere om:

(i) Mindst 20 kvalificerede patienter har givet samtykke til at blive optaget i undersøgelsen; (ii) Mindst 80 % af de rekrutterede patienter har gennemført den 12-ugers opfølgning;

Feasibility-endepunkter:

(i) Antal forsøgspersoner, der giver samtykke; (ii) Andel af deltagere, der gennemfører den 12-ugers opfølgning.

- Mål (ii)

Forskningsspørgsmål:

Vores primære kliniske forskningsspørgsmål er, om PEA tilføjes til behandling som sædvanligt hos CHR-patienter:

(i) Forbedrer APS;

Vores sekundære kliniske forskningsspørgsmål er, om PEA tilføjes til behandling som sædvanlig (TAU) hos CHR-patienter:

(ii) Forbedrer APS i det omfang, at patienterne ikke længere opfylder de diagnostiske kriterier for CHR-tilstanden; (iii) Lindrer nøden forbundet med psykotiske symptomer; (iv) Forbedrer angstsymptomer; (v) Forbedrer social funktion og rollefunktion.

Primære endepunkter:

Sværhedsgraden af ​​psykotiske symptomer målt ved hjælp af den omfattende vurdering af mental tilstand i risikozonen (CAARMS).

Sekundære endepunkter:

(i) Nød forbundet med psykotiske symptomer målt ved hjælp af CAARMS; (ii) Alvoren af ​​angstsymptomer vurderet ved hjælp af Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS); (iii) Niveauet af svækket global funktion vurderet ved hjælp af Social and Rolle Function Scale; (iv) Klinisk remission, defineret som ikke længere opfylder APS-kriterierne; (v) Samlet CAARMS-score. Alle undersøgelsens endepunkter for det 12-ugers kliniske forsøg vil blive vurderet ved at sammenligne opfølgningsbesøg (FUP) og baseline. For de deltagere, der fortsætter i den 24-ugers forlængelsesfase, vil ændring (FUP-besøg minus baseline) i sværhedsgraden af ​​psykotiske symptomer målt ved hjælp af CAARMS blive sammenlignet med gruppen af ​​dem, der er villige til at seponere PEA og fortsætte med TAU.

- Mål (iii)

Sikkerhedsspørgsmål:

Vi vil vurdere, om vedvarende PEA-behandling tolereres godt, med minimale bivirkninger.

Sikkerhedsendepunkter:

Forekomst af uønskede virkninger i undersøgelsesperioden, målt ved hjælp af UKU-bivirkningsvurderingsskalaen.

2.3. DELTAGERE

- Udvælgelse af deltagere: Den foreslåede enkeltcenterundersøgelse vil involvere en klinisk forskningsfacilitet på universitetet i Italien. Deltagerne vil blive tilmeldt den interne pilot, der går videre til den åbne prøve. Patienter, der udtrykker interesse for undersøgelsen og er identificeret som havende CHR med APS af deres kliniske teams, vil blive kontaktet af undersøgelsesforskere og få udleveret et patientinformationsark. De, der accepterer at deltage i undersøgelsen, vil blive inviteret til et screeningsbesøg.

- Heterogenitet i CHR: CHR-patienter er en heterogen gruppe, herunder tre undergrupper af patienter, der er engageret ved hjælp af standardiserede og internationalt anerkendte CAARMS-kriterier i: (i) APS-individer, (ii) individer med 'korte begrænsede intermitterende psykotiske symptomer' (BLIPS) , og (iii) personer inkluderet i sårbarhedsundergruppen. Da det nuværende studie primært er designet til at vurdere effekten af ​​PEA i forhold til symptomerne på CHR-tilstand og for at understøtte klinisk homogenitet, vil vi fokusere på CHR-APS-undergruppen af ​​patienter, som er de mest alvorlige symptomatiske, eksklusive de to andre grupper på screeningsstadiet. CHR-APS-patienter repræsenterer det største flertal (mindst 80%) af CHR-patienter, der behandles af psykiatriske tjenester.

2.4. INTERVENTION

- Forsøgsmedicin: Oral Palmitoylethanolamid (PEA; 600 mg pr. dag) i tabletform. PEA vil blive opnået af en farmaceutisk virksomhed, der opererer under god fremstillingspraksis med passende certificering. Oplysningerne på etiketterne for PEA vil overholde gældende nationale og lokale regler.

- Doseringsregime: PEA skal tages oralt én gang dagligt (600 mg dagligt) omkring måltidet i løbet af den 12-ugers indledende fase af undersøgelsen. I løbet af undersøgelsens 24-ugers forlængelsesfase skal forsøgsmedicinen tages fra én gang dagligt op til to gange dagligt (600-1200 mg om dagen), baseret på klinisk vurdering af den hidtil opnåede forbedring omkring måltiderne. Hver deltager vil gennemgå PEA-behandling i maksimalt 36 uger. Oplysningerne på etiketterne for PEA vil overholde gældende nationale og lokale regler.

- Medicinrisici: Da det er et kosttilskud/nutraceutisk middel, kan PEA købes på apoteker uden lægerecept. Selvom ukendte risici ikke kan udelukkes, er alvorlige bivirkninger inklusive overdosering ikke blevet dokumenteret.

- Lægemiddelansvar: Undersøgelsesspecifikke recepter kan bruges til at dispensere undersøgelsesproduktet. Undersøgelsesmedicinen kan kun ordineres af kvalificerede læger, der tydeligt får denne rolle i undersøgelsesdelegationsloggen. Kun personer udpeget af Principal Investigator (PI) kan indsamle medicin. Kun PEA leveret til denne undersøgelse kan dispenseres mod den undersøgelsesspecifikke recept. Fuldstændig ansvarlighedsregistrering vil blive afsluttet, herunder registrering af batch, udløbsdato, personer, der udleverer/kontrollerer recepten, mængde og dato for returnering af lægemidler, tom emballage. Intet destrueres uden tilladelse fra PI.

- Opbevaring af undersøgelsesmedicin: PEA opbevares ved stuetemperatur (< 25 °C) og opbevares ikke i køleskab i overensstemmelse med lokale regler. Det vil blive opbevaret i et sikkert område væk fra andre behandlinger og tydeligt markeret til denne undersøgelse.

- Fjernelse af undersøgelsesmedicin uden for udløbsdato/ved forsøgsafslutning og destruktion: Udløbsdatoen vil altid blive rapporteret på undersøgelsesmedicinen. Studiemedicin uden for udløbsdatoen vil ikke blive udleveret og vil blive destrueret, med forbehold for tilladelse, løbende.

- Tilbagetrækning af forsøgspersoner: I henhold til Helsinki-erklæringen har alle deltagere ret til at trække sig fra undersøgelsen til enhver tid uden at give nogen grund, uden at det berører deres fremtidige lægebehandling, og vil blive informeret som sådan før samtykke. En deltagers tilbagetrækning vil blive diskuteret i forhold til kun at afbryde undersøgelsesbehandlingen og fortsætte opfølgningsbesøg. Hvis patienten anmoder om helt at trække sig fra undersøgelsen, vil beslutningen blive respekteret. Alle rimelige bestræbelser vil blive gjort for at fastslå årsagen til seponering, selvom patienter ikke er forpligtet til at give nogen forklaringer. Allerede indsamlede data vil blive opbevaret og inkluderet i den endelige analyse. Efterforskeren kan også selv trække deltagere tilbage af forskellige årsager, herunder men ikke begrænset til følgende: protokolovertrædelser, interaktuel sygdom, bivirkninger, alvorlige bivirkninger, formodede uventede alvorlige bivirkninger, administrative årsager, deltagelse i forsøget, der påvirker deres igangværende pleje, symptomatisk forværring. I sidstnævnte tilfælde vil patienterne blive fulgt op med samme tidsplan for forskningsvurderinger som dem, der fortsætter i undersøgelsen, indtil de afslutter den 12-ugers opfølgningsperiode, eller indtil de udvikler sig til ærlig psykose (alt efter hvad der er tidligere). I tilfælde af CHR-patienter, der oplever progression til en første episode af psykose (frank psykose), vil de forlade undersøgelsesinterventionen, blive betragtet som behandlingssvigt og vil kun blive vurderet for sikkerhedsresultater, indtil de afslutter den 12-ugers opfølgning periode.

- Subject Compliance: Pille-tælling vil blive udført ved FUP-besøg 1, 2, 3 og 4 for at vurdere overensstemmelse med PEA-behandling. Patienter vil blive defineret som at overholde i nærværelse af et pilleantal større end 50 % af det forventede antal taget. Patienter, der er defineret som ikke-overholdelse af medicinen, vil blive kodet som protokolafvigere.

- Samtidig medicinering: Baseret på deltagernes kliniske anamnese er samtidig behov for psykotrop medicin et udelukkelseskriterium for undersøgelsen, med undtagelse af patienter, der gennemgår stabil monoterapi med Selektiv Serotonin Reuptake Inhibitor (SSRI) (mindst 8 måneder). Patienter, der har behov for fortsat behandling med andre klasser af psykotrope lægemidler i behandlingsfasen, kan blive trukket tilbage fra undersøgelsen af ​​PI. Meget kortvarig behandling med redningsmedicin, der har en veletableret beroligende eller beroligende virkning (f.eks. Benzodiazepiner) under undersøgelsen kan tillades. Under hele undersøgelsen kan enhver anden samtidig medicin eller behandling, der anses for nødvendig for at give tilstrækkelig understøttende behandling, ordineres af efterforskere. Der vil blive ført en fortegnelse over alle samtidige lægemidler modtaget i behandlingsfasen.

2.5. BESØGSVURDERINGER

Følgende besøgsvurderinger vil blive udført:

- Første screeningsbesøg: Dette vil finde sted cirka en uge før det andet screeningsbesøg og to til tre uger før baselinebesøget. Først vil der blive indhentet informeret samtykke fra dem, der ønsker at deltage i undersøgelsen. Patienter, der giver samtykke, vil derefter blive screenet i forhold til undersøgelsens inklusions- og eksklusionskriterier ved hjælp af CAARMS og indsamling af oplysninger om deres sygehistorie og stofbrugsoplysninger. Personer, der opfylder kriterierne, vil blive rekrutteret af ansatte eller delegerede efterforskere. Der vil også blive opnået samtykke fra alle deltagere, der screenes til at indsamle plasma/serum/urin/fækale prøver til rutinemæssig biokemi og hæmatologi, endocannabinoid, immun, metabolisk og tarmmikrobiomanalyse. Der vil blive anmodet om samtykke til at analysere screeningsdata samt angående langsigtet opfølgning ud over resultaterne af forsøget og til at koble deltagernes data til rutinemæssigt indsamlede datakilder såsom Hospital Episode Statistics og General Practice Records.

- Andet screeningsbesøg: Dette vil finde sted en til to uger før baselinebesøget. Der vil blive taget sikkerhedsblod- og urinprøver (til rutinemæssig biokemi og hæmatologi), fysisk undersøgelse og vitale tegn vil blive registreret.

- Baseline-besøg (dag 0): Efter tilfredsstillende afslutning af screening, vil baseline-målinger (CAARMS, HADS, Global Functioning), fysisk undersøgelse, blod- og fæcesprøver for endocannabinom (eCBome), immun-, metaboliske og tarmmikrobiotaanalyser blive indsamlet . Patienterne vil få ordineret PEA, og medicinen vil blive udleveret. Bivirkninger vil også blive vurderet ved at bruge UKU-bivirkningsvurderingsskalaen.

- FUP-besøg 1 (uge 4 ± 7 dage, ca. dag 28): Dette besøg vil blive udført i måned 1 og involverer kliniske vurderinger (CAARMS, HADS, Global Functioning), blod- og fækal prøvetagning for eCBome, immun, metabolisk, og tarmmikrobiotaanalyser, overvågning af compliance, bivirkninger, uønskede hændelser og dispensering af undersøgelsesmedicin.

- FUP-besøg 2 (uge 12 ± 14 dage, ca. dag 84): Dette besøg vil blive udført i måned 3 og involverer kliniske foranstaltninger (CAARMS, HADS, Global Functioning), fysisk undersøgelse, sikkerhedsblod- og urinprøver, blod og afføring prøveudtagning til eCBome, immun-, metaboliske og tarmmikrobiotaanalyser, overvågning af compliance, bivirkninger, uønskede hændelser og dispensering af undersøgelsesmedicin.

- FUP-besøg 3 (Uge 24 ± 14 dage, ca. dag 168): Dette besøg vil blive udført i måned 6 på dem, der er tilmeldt forlængelsesfasen og involverer kliniske vurderinger (CAARMS, HADS, Global Functioning), blod- og fækal prøvetagning for eCBome, immun-, metaboliske og tarmmikrobiotaanalyser, overvågning af compliance, bivirkninger, uønskede hændelser og dispensering af undersøgelsesmedicin.

- FUP-besøg 4 (Uge 36 ± 14 dage, ca. dag 252): Dette besøg vil blive udført i måned 9 på dem, der er tilmeldt i forlængelsesfasen og involverer kliniske foranstaltninger (CAARMS, HADS, Global Functioning), fysisk undersøgelse, sikkerhed blod- og urinprøver, blod- og afføringsprøver til eCBome, immun-, metaboliske og tarmmikrobiotaanalyser, overvågning af compliance, bivirkninger, uønskede hændelser og dispensering af undersøgelsesmedicin.

- Laboratorietests: Kliniske Laboratorieforanstaltninger: Blodprøver for hæmatologi (Fuldt blodtal og Hæmoglobin), biokemi (Urea & Elektrolytter, leverfunktionstest, lipidprofil), og immunprofilkarakterisering vil blive udført i rekrutteringscentret for klinisk forskning pr. deres standardprocedure. Blodresultater udskrives og arkiveres som kilde i patientmappen. Serumprøver til udførelse af metabolisk fingeraftryk ved Raman Spectroscopy samt blod- og fækalprøver til måling af niveauerne af eCBome mediatorer og bestemmelse af den mikrobielle sammensætning i fæces ved Next Generation Sequencing (NGS) af 16SRNA og shotgun metagenomics metodologier, vil blive sendt til rådgivning af specialiserede centre, hvor de vil blive opbevaret og analyseret.

2.6. PRØVE STØRRELSE

- Foreslået stikprøvestørrelse: Vi sigter mod at indskrive 20 patienter inden for 12 måneder fra start af rekruttering.

- Begrundelse for prøvestørrelse: Antallet er i overensstemmelse med foreslåede stikprøvestørrelser for pilotundersøgelser og anses for tilstrækkeligt til at evaluere gennemførlighedsresultater. Der blev ikke implementeret nogen drevet prøvestørrelsesberegning til pilotundersøgelsen.

2.7. METODER - Dataindsamling, styring og arkivering: Vurdering og indsamling af baseline, resultat og andre forsøgsdata vil blive udført i henhold til flowchart for besøgsvurderinger. I tilfælde af afbrydelse af forsøgsintervention vil der alligevel blive indsamlet opfølgningsdata, medmindre en deltager udtrykker ønske om helt at blive trukket ud af undersøgelsen. Alle datakilder vil blive opbevaret som et papirkildedataark (SDW). Disse vil blive administreret lokalt under pleje af rekrutterings- og samtykkewebstedets PI. Indsamlede data vil blive opbevaret på papir SDW, som derefter vil blive registreret af tilladte undersøgelsesteammedlemmer på et 24-timers tilgængeligt elektronisk-baseret dataindtastningssystem, som hostes af rekrutteringscentret for klinisk forskning ved ASUFC og University of Udine, hvilket giver samtykke til, at dataindtastning kører sideløbende med deltagertilmelding og besøg. Ved afslutningen af ​​forsøget vil undersøgelsesteamet have løst dataforespørgslerne og anmode om at fjerne brugeradgang for at sikre, at det endelige datasæt ikke kan ændres. SDW'er, elektronisk-baserede data og den endelige statistiske rapport vil blive arkiveret. Systemer vil være på plads til at sikre dataindsamlingssystemet mod permanent tab og tillade gendannelse og gendannelse i tilfælde af et sådant tab.

- Dataverifikation, statistisk overvågning og analyse: Ved studiestart vil en struktureret dataverifikationsplan blive aftalt og udviklet af forskerholdets chefstatistiker. Data vil blive kontrolleret for konsistens på tværs af papir- og elektronisk-baserede indtastningssystemer. Statistisk monitorering vil omfatte patientens sværhedsgrad, eventuelle abstinenser, baselinedata, FUP-besøgsdata og AE'er. Forskerholdet vil godkende en statistisk analyseplan inden for de tidlige stadier af undersøgelsen, og før chefstatistikeren opsummerer data. Proportioner vil blive præsenteret for hvert gennemførlighedsresultat. Der er ikke planlagt foreløbige analyser. Chefstatistikeren vil både udføre og fortolke statistiske analyser. Vores primære analyse vil involvere en generaliseret lineær model med CAARMS psykotiske symptomsværhedsgrad som det afhængige mål og tid som et gentaget mål inden for individet. Vi er interesserede i, om der er en væsentlig fordel over tid ved PEA-behandling. CAARMS-nød og totalscore samt HADS-vurderinger vil blive analyseret på lignende måde. Vi vil også udføre parrede t-test baseret på baseline- og endepunktsvurderinger for at undersøge mål for CAARMS-sværhedsgrad og sekundære mål. Hyppigheder af bivirkninger vil blive rapporteret, såvel som årsager til frafald fra forsøget.

- Manglende data: Vi forventer, at tilbagetrukne patienter mangler tilfældigt, og at meget få deltagere trækker deres samtykke tilbage. Alle patienter med mindst ét ​​resultatmål efter baseline vil blive inkluderet i hver analyse. Ikke desto mindre vil mønstre af manglende data blive undersøgt for at undersøge eventuelle beviser mod manglende tilfældigt, hvis indvirkning på analysen vil blive overvejet ved at indføre imputationsmetoder.

2.8. ETIK

- Etik og regulatoriske godkendelser: Forsøget vil blive udført i overensstemmelse med principperne i Helsinki-erklæringen (1996), principperne for god klinisk praksis (GCP) og med alle gældende lovkrav. Denne protokol og relaterede dokumenter vil blive indsendt til gennemsyn til den lokale forskningsetiske komité (REC).

- Samtykke forud for screening: De, der udtrykker interesse for undersøgelsen, vil blive henvist til rekrutteringscentret for klinisk forskning af deres konsulenter. Ved screeningen vil efterforskerne introducere forsøget og give patienterne udtømmende patientinformationsark (PIS). Tilladte kvalificerede læger vil diskutere forsøget med patienter i lyset af oplysningerne i PIS og give deltagerne passende tid til at forstå de leverede oplysninger, før de beder skriftligt informeret samtykke fra dem, der er villige til at deltage i forsøget.

- Biologiske prøver: Indsamlingen af ​​rutinemæssige blodprøver, urinprøver, fæcesprøver og genotypebestemmelse vil blive specifikt behandlet gennem indsamling af ad hoc-samtykke for biologiske materialer. Efter indsamling i forskningsrekrutteringscentret vil de opnåede blodprøver til hæmatologi, biokemi og immunprofilkarakterisering blive leveret af undersøgelsens forskerhold til det lokale laboratorium til analyse. Blod- og fæcesprøver, der indsamles for at udføre metabolisk fingeraftryk, måling af niveauerne af eCBome-mediatorer og bestemmelse af den mikrobielle sammensætning, vil blive opbevaret i lokale faciliteter under passende forhold (-80°C) og derefter sendt til rådgivningsspecialiserede centre for efterfølgende analyse .

2.9. FORTROLIGHED Alle undersøgelsesrelaterede oplysninger vil blive opbevaret sikkert på undersøgelsesstedet. Alle deltageroplysninger vil blive opbevaret i aflåste arkivskabe i områder med begrænset adgang. Alle laboratorieprøver, rapporter, dataindsamling, proces og administrative formularer vil kun blive identificeret med et kodet identifikationsnummer (ID) for at opretholde deltagernes fortrolighed. Alle optegnelser, der indeholder navne eller andre personlige identifikatorer, såsom lokaliseringsformularer og formularer til informeret samtykke, vil blive opbevaret adskilt fra undersøgelsesposter identificeret med kodenummer. Alle lokale databaser vil være sikret med adgangskodebeskyttede adgangssystemer. Formularer, lister, logbøger, aftalebøger og enhver anden fortegnelse, der knytter deltager-id-numre til andre identificerende oplysninger, vil blive gemt i en separat, låst fil i et område med begrænset adgang. Deltageres undersøgelsesoplysninger vil ikke blive frigivet uden for undersøgelsen uden skriftlig tilladelse fra deltageren.