Remodulación de la actividad endocannabinoide para la responsabilidad por psicosis en jóvenes (EARLY)

ESTADO DE LA TÉCNICA Entre los sujetos con alto riesgo clínico (CHR) de psicosis, entre el 30 y el 35 % desarrollará un trastorno en toda regla después de 2 a 2,5 años, aunque hasta la fecha no existen herramientas adecuadas para predecir quién evolucionará de esta manera. Al mismo tiempo, el debate científico no es unánime a la hora de decretar cualquier intervención psicoterapéutica o farmacológica de primera elección para prevenir el riesgo de progresión a los 6-12 meses, destacando la importancia de responder a esta necesidad clínica insatisfecha explorando más a fondo nuevos agentes terapéuticos. Como tal, cada vez hay más pruebas que fortalecen el potencial terapéutico de la modulación del sistema endocannabinoide (eCB). De hecho, el sistema eCB no sólo ha sido ampliamente reconocido como mediador de los sistemas dopaminérgico y glutamatérgico a través del receptor cannabinoide 1 (CB1) en el sistema nervioso central (SNC), sino también como una alteración temprana en la psicosis. Con este fin, el cannabidiol (CBD) ha mostrado resultados prometedores como tratamiento tanto para la psicosis como para la CHR, especialmente mediante la regulación de los niveles de eCB a través de los receptores activados por el proliferador de peroxisomas (PPAR). Además, investigaciones recientes se han centrado en el papel de los compuestos similares a eCB que interactúan con receptores distintos de CB, con el fin de identificar nuevos objetivos farmacológicos putativos. De manera similar, la modulación del microbioma intestinal se ha destacado como un posible candidato terapéutico en el contexto de varios trastornos mentales, como la propia esquizofrenia, cuya gravedad de los síntomas parece estar correlacionada con la diversidad del microbioma y las alteraciones metabólicas del eje intestino-cerebro. Curiosamente, el sistema eCB ampliado, concebido como endocannabinoma (eCBome), y el microbioma intestinal parecen estar estrictamente entrelazados entre sí: por ejemplo, se ha demostrado que la señalización alterada del compuesto similar al eCB palmitoiletanolamida (PEA) es responsable del vínculo entre diversidad de microbiota y anhedonia/amotivación.

Recientemente se ha demostrado que la suplementación oral con PEA produce efectos beneficiosos sobre constructos dimensionales comunes de salud mental como la anhedonia/amotivación, que comúnmente experimentan entre el 15 y el 20 % de la población general, así como resultados terapéuticos prometedores como tratamiento complementario para pacientes con esquizofrenia. síntomas negativos y manía aguda. Curiosamente, se ha demostrado que los niveles sanguíneos periféricos de PEA y otros endocannabinoides (eCB)/aciletanolaminas (AE) están elevados en individuos en CHR para pacientes con psicosis y esquizofrenia, y se modulan aún más en aquellos con antecedentes personales de maltrato infantil o abuso de sustancias. La PEA oral ha demostrado seguridad y tolerabilidad bien documentadas en numerosos ensayos clínicos con más de 1000 personas con dosis de 300 a 1200 mg por día, tanto en poblaciones sanas como enfermas. Los estudios de toxicidad oral aguda de PEA han demostrado que LD50 > 2000 mg/kg de peso corporal, mientras que los estudios de toxicidad de dosis repetidas de 14 y 90 días informaron que su nivel sin efectos adversos observados es > 1000 mg/kg de peso por día.

Su naturaleza como autacoide endógeno y compuesto esencial de la dieta humana hace que la PEA esté casi desprovista de efectos adversos conocidos o potenciales.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DEL PROYECTO 2.1. JUSTIFICACIÓN DEL ESTUDIO ACTUAL

El objetivo principal del presente estudio es abordar la ausencia de un tratamiento eficaz para sujetos en riesgo de desarrollar psicosis (riesgo clínico alto (CHR) para pacientes con psicosis), que puede considerarse una importante necesidad clínica insatisfecha para este grupo. de pacientes. Por lo tanto, realizaremos un estudio de prueba de concepto iniciado por un investigador (estudio piloto de fase 2), con el propósito de examinar:

(i) Capacidad de palmitoiletanolamida (PEA) para aliviar síntomas psicóticos y de ansiedad sutiles en pacientes con CHR; (ii) seguridad y tolerabilidad de la PEA; (iii) La base biológica del efecto PEA.

2.2. OBJETIVOS DEL ENSAYO

Para evaluar:

(i) La viabilidad de identificar y dar consentimiento a los pacientes de CHR para que participen en un ensayo con PEA; (ii) La eficacia de la PEA para brindar alivio a los síntomas psicóticos atenuados (APS) en pacientes con CHR; (iii) Si los pacientes con CHR toleran bien el tratamiento sostenido con PEA durante un período de al menos 12 semanas; (iv) Los mecanismos biológicos que sustentan los efectos beneficiosos de la PEA en pacientes con CHR (por ejemplo, modulación del sistema endocannabinoide (eCB), respuesta inmunológica, huellas dactilares metabólicas, composición del microbioma intestinal).

- Objetivo (i)

Preguntas de viabilidad:

Durante los primeros 12 meses desde el primer paciente reclutado, evaluaremos si:

(i) Un mínimo de 20 pacientes elegibles hayan dado su consentimiento para inscribirse en el estudio; (ii) Al menos el 80% de los pacientes reclutados han completado el seguimiento de 12 semanas;

Puntos finales de viabilidad:

(i) Número de sujetos que dan su consentimiento; (ii) Proporción de participantes que completaron el seguimiento de 12 semanas.

- Objetivo (ii)

Preguntas de investigación:

Nuestra principal pregunta de investigación clínica es si la PEA agregada al tratamiento habitual en pacientes con CHR:

(i) Mejora el APS;

Nuestras preguntas secundarias de investigación clínica son si se agrega PEA al tratamiento habitual (TAU) en pacientes con CHR:

(ii) Mejora el APS en la medida en que los pacientes ya no satisfacen los criterios de diagnóstico para el estado de CHR; (iii) Alivia la angustia asociada con los síntomas psicóticos; (iv) Mejora los síntomas de ansiedad; (v) Mejora el funcionamiento social y de roles.

Criterios de valoración principales:

Gravedad de los síntomas psicóticos medidos mediante la Evaluación Integral del Estado Mental de Riesgo (CAARMS).

Criterios de valoración secundarios:

(i) Angustia asociada con síntomas psicóticos medidos utilizando el CAARMS; (ii) Gravedad de los síntomas de ansiedad evaluada mediante la Escala Hospitalaria de Ansiedad y Depresión (HADS); (iii) El nivel de deterioro del funcionamiento global evaluado mediante la Escala de funcionamiento social y de roles; (iv) Remisión clínica, definida como el hecho de que ya no cumple con los criterios de APS; (v) Puntuación total de CAARMS. Todos los criterios de valoración del estudio para el ensayo clínico de 12 semanas se evaluarán comparando las visitas de seguimiento (FUP) y el valor inicial. Para aquellos participantes que continúan en la fase de extensión de 24 semanas, el cambio (visita FUP menos el valor inicial) en la gravedad de los síntomas psicóticos medidos mediante CAARMS se comparará con el grupo de aquellos que estén dispuestos a suspender la PEA y continuar con TAU.

- Objetivo (iii)

Preguntas de seguridad:

Evaluaremos si el tratamiento sostenido con PEA es bien tolerado y con efectos secundarios mínimos.

Puntos finales de seguridad:

Incidencia de efectos adversos durante el período de estudio, medida mediante la escala de calificación de efectos secundarios de la UKU.

2.3. PARTICIPANTES

- Selección de participantes: el estudio unicéntrico propuesto involucrará un centro universitario de investigación clínica en Italia. Los participantes se inscribirán en el piloto interno, que avanzará a la prueba abierta. Los investigadores del estudio se acercarán a los pacientes que expresen interés en el estudio y que sus equipos clínicos identifiquen con CHR con APS y les entregarán una hoja de información para el paciente. Aquellos que acepten participar en el estudio serán invitados a una visita de selección.

- Heterogeneidad en CHR: los pacientes de CHR son un grupo heterogéneo, que incluye tres subgrupos de pacientes que utilizan criterios CAARMS estandarizados e internacionalmente reconocidos en: (i) individuos con APS, (ii) individuos con "síntomas psicóticos intermitentes breves y limitados" (BLIPS) y (iii) personas incluidas en el subgrupo Vulnerabilidad. Dado que el presente estudio está diseñado principalmente para evaluar el efecto de la PEA sobre los síntomas del estado de CHR y para respaldar la homogeneidad clínica, nos centraremos en el subgrupo de pacientes de CHR-APS, que son los sintomáticos más graves, excluyendo a los otros dos grupos. en la etapa de selección. Los pacientes de CHR-APS representan la mayor mayoría (al menos el 80%) de los pacientes de CHR tratados por servicios de salud mental.

2.4. INTERVENCIÓN

- Medicación de prueba: palmitoiletanolamida oral (PEA; 600 mg por día) en forma de tableta. La PEA la obtendrá una empresa farmacéutica que opere en condiciones de buenas prácticas de fabricación y que cuente con la certificación adecuada. La información presentada en las etiquetas de PEA cumplirá con las regulaciones nacionales y locales aplicables.

- Régimen de dosificación: la PEA debe tomarse por vía oral una vez al día (600 mg por día) alrededor de la hora de las comidas durante la fase inicial de 12 semanas del estudio. Durante la fase de extensión de 24 semanas del estudio, el medicamento de prueba debe tomarse desde una vez al día hasta dos veces al día (600-1200 mg por día), según el criterio clínico de la mejora obtenida hasta el momento, alrededor de la hora de comer. Cada participante se someterá a un tratamiento con PEA durante un máximo de 36 semanas. La información presentada en las etiquetas de la PEA cumplirá con las regulaciones nacionales y locales aplicables.

- Riesgos de la medicación: Al ser un complemento alimenticio/nutracéutico, la PEA se puede adquirir en farmacias sin prescripción médica. Si bien no se pueden excluir riesgos desconocidos, no se han documentado eventos adversos graves, incluida una sobredosis.

- Responsabilidad de los medicamentos: se pueden utilizar prescripciones específicas del estudio para dispensar el producto del estudio. El medicamento del estudio solo puede ser recetado por médicos calificados que tengan claramente esta función en el registro de delegación del estudio. Sólo las personas designadas por el Investigador Principal (IP) pueden recolectar medicamentos. Solo la PEA suministrada para este estudio se puede dispensar según la prescripción específica del estudio. Se completarán registros completos de rendición de cuentas, incluido el registro del lote, la fecha de caducidad, las personas que dispensan/verifican la receta, la cantidad y fecha de devolución del medicamento y los envases vacíos. Nada se destruye sin la autorización del IP.

- Almacenamiento de la medicación del estudio: la PEA se almacenará a temperatura ambiente (<25 °C) y no se conservará en el frigorífico, de conformidad con las normativas locales. Se almacenará en un área segura, alejada de otros tratamientos y claramente marcada para este estudio.

- Eliminación del medicamento del estudio fuera de la fecha de vencimiento/al finalizar el ensayo y destrucción: la fecha de vencimiento siempre se informará en el medicamento del estudio. Los medicamentos del estudio fuera de la fecha de vencimiento no se dispensarán y se destruirán, sujeto a autorización, de forma continua.

- Retiro de Sujetos: Según la Declaración de Helsinki, todos los participantes tendrán derecho a retirarse del estudio en cualquier momento sin dar ningún motivo, sin perjuicio de su futura atención médica, y serán informados como tales antes del consentimiento. El retiro de un participante se discutirá en términos de suspender únicamente el tratamiento del estudio y continuar con las visitas de seguimiento. Si el paciente solicita retirarse completamente del estudio, se respetará la decisión. Se harán todos los esfuerzos razonables para determinar el motivo de la interrupción, aunque los pacientes no estarán obligados a dar ninguna explicación. Los datos ya recopilados se conservarán y se incluirán en el análisis final. El propio investigador también puede retirar a los participantes por diversos motivos, incluidos, entre otros, los siguientes: violaciones del protocolo, enfermedades intercurrentes, eventos adversos, eventos adversos graves, sospechas de reacciones adversas graves inesperadas, motivos administrativos, participación en el ensayo que afecte su actividad en curso. atención, empeoramiento sintomático. En el último caso, los pacientes serán seguidos con el mismo cronograma de evaluaciones de investigación que aquellos que continúan en el estudio, hasta completar el período de seguimiento de 12 semanas o hasta que progresen a psicosis franca (lo que ocurra primero). En caso de que los pacientes con CHR experimenten una progresión hacia un primer episodio de psicosis (psicosis franca), saldrán de la intervención del estudio, se considerarán fracaso del tratamiento y solo se evaluarán los resultados de seguridad hasta que completen el seguimiento de 12 semanas. período.

- Cumplimiento del sujeto: el recuento de pastillas se realizará en las visitas 1, 2, 3 y 4 de FUP, para evaluar el cumplimiento del tratamiento con PEA. Se definirá que los pacientes cumplan en presencia de un recuento de pastillas superior al 50% del número esperado tomado. Los pacientes que se definen como incumplimientos con la medicación se codificarán como desviadores del protocolo.

- Medicación concomitante: según el historial clínico de los participantes, el requerimiento concomitante de medicación psicotrópica es un criterio de exclusión para el estudio, con la excepción de los pacientes sometidos a monoterapia estable con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) (al menos 8 meses). El IP puede retirar del estudio a los pacientes que requieran tratamiento continuo con otras clases de medicamentos psicotrópicos durante la fase de tratamiento. Es posible que se permita el tratamiento a muy corto plazo con medicamentos de rescate que tengan un efecto sedante o calmante bien establecido (p. ej., benzodiazepinas) durante el estudio. A lo largo del estudio, los investigadores pueden prescribir cualquier otro medicamento o tratamiento concomitante que se considere necesario para brindar una atención de apoyo adecuada. Se mantendrá un registro para enumerar todos los medicamentos concomitantes recibidos durante la fase de tratamiento.

2.5. VISITA EVALUACIONES

Se realizarán las siguientes evaluaciones de visita:

- Primera visita de selección: se llevará a cabo aproximadamente una semana antes de la segunda visita de selección y dos o tres semanas antes de la visita inicial. En primer lugar, se obtendrá el consentimiento informado de quienes deseen participar en el estudio. Luego, los pacientes que den su consentimiento serán evaluados según los criterios de inclusión y exclusión del estudio utilizando CAARMS y recopilando información sobre su historial médico e información sobre el uso de sustancias. Las personas que cumplan los criterios serán reclutadas por investigadores empleados o delegados. Además, se obtendrá el consentimiento de todos los participantes examinados para recolectar muestras de plasma/suero/orina/fecales para análisis de rutina de bioquímica y hematología, endocannabinoides, inmunológico, metabólico y de microbioma intestinal. Se buscará el consentimiento para analizar los datos de detección, así como con respecto al seguimiento a largo plazo más allá de los resultados del ensayo y para vincular los datos de los participantes con fuentes de datos recopiladas de forma rutinaria, como estadísticas de episodios hospitalarios y registros de médicos generales.

- Segunda visita de selección: se llevará a cabo una o dos semanas antes de la visita inicial. Se obtendrán muestras de sangre y orina de seguridad (para bioquímica y hematología de rutina), se registrarán el examen físico y los signos vitales.

- Visita inicial (día 0): tras la finalización satisfactoria de la selección, se tomarán medidas iniciales (CAARMS, HADS, funcionamiento global), examen físico, muestras de sangre y heces para endocannabinoma (eCBome), análisis inmunológico, metabólico y de microbiota intestinal. . A los pacientes se les recetará PEA y se dispensará el medicamento. Los efectos secundarios también se evaluarán mediante la escala de calificación de efectos secundarios de la UKU.

- Visita 1 de FUP (semana 4 ± 7 días, aproximadamente el día 28): esta visita se llevará a cabo en el mes 1 e incluirá evaluaciones clínicas (CAARMS, HADS, funcionamiento global), muestras de sangre y heces para eCBome, inmune, metabólico, y análisis de microbiota intestinal, seguimiento del cumplimiento, efectos secundarios, eventos adversos y dispensación de los medicamentos del estudio.

- Visita 2 de FUP (semana 12 ± 14 días, aproximadamente el día 84): esta visita se llevará a cabo en el mes 3 e incluirá medidas clínicas (CAARMS, HADS, funcionamiento global), examen físico, muestras de seguridad de sangre y orina, sangre y heces. muestreo para análisis de eCBome, inmunológico, metabólico y de microbiota intestinal, seguimiento del cumplimiento, efectos secundarios, eventos adversos y dispensación de los medicamentos del estudio.

- Visita 3 de FUP (semana 24 ± 14 días, aproximadamente el día 168): esta visita se llevará a cabo en el mes 6 en aquellos inscritos en la fase de extensión e incluirá evaluaciones clínicas (CAARMS, HADS, funcionamiento global), muestreo de sangre y heces para Análisis de eCBome, inmune, metabólico y de microbiota intestinal, seguimiento del cumplimiento, efectos secundarios, eventos adversos y dispensación de los medicamentos del estudio.

- Visita FUP 4 (semana 36 ± 14 días, aproximadamente el día 252): esta visita se llevará a cabo en el mes 9 en aquellos inscritos en la fase de extensión e involucrará medidas clínicas (CAARMS, HADS, funcionamiento global), examen físico, seguridad muestras de sangre y orina, muestras de sangre y heces para eCBome, análisis inmunológico, metabólico y de microbiota intestinal, seguimiento del cumplimiento, efectos secundarios, eventos adversos y dispensación de los medicamentos del estudio.

- Pruebas de laboratorio: medidas de laboratorio clínico: análisis de sangre para hematología (hemograma completo y hemoglobina), bioquímica (urea y electrolitos, prueba de función hepática, perfil de lípidos) y caracterización del perfil inmunológico se llevarán a cabo en el centro de reclutamiento de investigación clínica según su procedimiento estándar. Los resultados de sangre se imprimirán y archivarán como fuente en la carpeta del paciente. Se enviarán muestras de suero para realizar huellas dactilares metabólicas mediante espectroscopia Raman, así como muestras de sangre y heces para medir los niveles de mediadores eCBome y determinar la composición microbiana en las heces mediante secuenciación de próxima generación (NGS) de 16SRNA y metodologías de metagenómica de escopeta. a asesorar a centros especializados donde serán almacenados y analizados.

2.6. TAMAÑO DE LA MUESTRA

- Tamaño de muestra propuesto: nuestro objetivo es inscribir a 20 pacientes dentro de los 12 meses posteriores al inicio del reclutamiento.

- Justificación del tamaño de la muestra: el número es coherente con los tamaños de muestra sugeridos para estudios piloto y se considera suficiente para evaluar los resultados de viabilidad. No se implementó ningún cálculo del tamaño de la muestra para el estudio piloto.

2.7. MÉTODOS - Recopilación, gestión y archivo de datos: la evaluación y recopilación de datos de referencia, resultados y otros datos del ensayo se realizarán de acuerdo con el diagrama de flujo de evaluaciones de la visita. En caso de interrupción de la intervención del ensayo, los datos de seguimiento se recopilarán de todos modos, a menos que un participante exprese el deseo de ser retirado por completo del estudio. Todas las fuentes de datos se conservarán como una hoja de trabajo de datos de fuentes en papel (SDW). Estos se gestionarán localmente bajo el cuidado del IP del sitio de contratación y consentimiento. Los datos recopilados se guardarán en un SDW en papel que luego será registrado por los miembros autorizados del equipo de estudio en un sistema de entrada de datos electrónico accesible las 24 horas alojado por el centro de reclutamiento de investigación clínica de ASUFC y la Universidad de Udine, dando su consentimiento para que se ejecute la entrada de datos. en paralelo con la inscripción de participantes y las visitas. Al finalizar la prueba, el equipo de estudio habrá resuelto las consultas de datos y solicitará eliminar el acceso del usuario para garantizar que el conjunto de datos final no se pueda cambiar. Se archivarán los SDW, los datos electrónicos y el informe estadístico final. Se implementarán sistemas para proteger el sistema de recopilación de datos contra pérdidas permanentes y permitir la recuperación y restauración en caso de que ocurra dicha pérdida.

- Verificación de datos, seguimiento y análisis estadístico: al inicio del estudio, el Estadístico jefe del equipo de investigación acordará y desarrollará un plan estructurado de verificación de datos. Se comprobará la coherencia de los datos entre los sistemas de entrada en papel y electrónicos. El seguimiento estadístico incluirá el nivel de gravedad del paciente, eventuales retiros, datos de referencia, datos de visitas de FUP y EA. El equipo de investigación aprobará un plan de análisis estadístico en las primeras etapas del estudio y antes de que el estadístico jefe resuma los datos. Se presentarán proporciones para cada resultado de viabilidad. No están previstos análisis intermedios. El jefe de estadística realizará e interpretará análisis estadísticos. Nuestro análisis principal implicará un modelo lineal generalizado con la gravedad de los síntomas psicóticos CAARMS como medida dependiente y el tiempo como medida repetida dentro del sujeto. Estamos interesados ​​en saber si existe un beneficio significativo con el tiempo con el tratamiento con PEA. La angustia CAARMS y la puntuación total, así como las calificaciones HADS, se analizarán de manera similar. También realizaremos pruebas t pareadas basadas en evaluaciones iniciales y finales para examinar medidas de gravedad de CAARMS y medidas secundarias. Se informarán las tasas de efectos secundarios, así como los motivos de los abandonos del ensayo.

- Datos faltantes: esperamos que los pacientes retirados desaparezcan al azar y que muy pocos participantes retiren su consentimiento. Todos los pacientes que tuvieran al menos una medida de resultado posterior al inicio se incluirían en cada análisis. No obstante, se explorarán patrones de datos faltantes para investigar cualquier evidencia de faltas aleatorias, cuyo impacto en el análisis se considerará mediante la introducción de métodos de imputación.

2.8. ÉTICA

- Ética y aprobaciones regulatorias: el ensayo se llevará a cabo de acuerdo con los principios de la Declaración de Helsinki (1996), los principios de Buenas Prácticas Clínicas (BPC) y con todos los requisitos reglamentarios aplicables. Este protocolo y los documentos relacionados se enviarán para su revisión al Comité de Ética en Investigación (REC) local.

- Consentimiento previo a la selección: aquellos que expresen interés en el estudio serán remitidos al centro de reclutamiento de investigación clínica por sus consultores. En el momento de la selección, los investigadores presentarán el ensayo y proporcionarán a los pacientes Hojas de información para el paciente (PIS) exhaustivas. Los médicos calificados autorizados discutirán el ensayo con los pacientes a la luz de la información proporcionada en el PIS y darán el tiempo adecuado para que los participantes comprendan la información proporcionada, antes de solicitar el consentimiento informado por escrito de aquellos que deseen participar en el ensayo.

- Muestras biológicas: la recolección de muestras de sangre de rutina, muestras de orina, muestras fecales y genotipado se abordarán específicamente mediante la recopilación de consentimiento ad hoc para materiales biológicos. Después de la recolección en el centro de reclutamiento de investigación, las muestras de sangre obtenidas para hematología, bioquímica y caracterización del perfil inmunológico serán entregadas por el equipo de investigación del estudio al laboratorio local para su análisis. Las muestras de sangre y heces recolectadas para realizar la toma de huellas metabólicas, la medición de los niveles de mediadores eCBome y la determinación de la composición microbiana, se almacenarán en instalaciones locales en condiciones adecuadas (-80°C) y luego se enviarán a centros especializados de asesoramiento para su posterior análisis. .

2.9. CONFIDENCIALIDAD Toda la información relacionada con el estudio se almacenará de forma segura en el sitio del estudio. Toda la información de los participantes se almacenará en archivadores cerrados con llave en áreas con acceso limitado. Todas las muestras de laboratorio, informes, recopilación de datos, procesos y formularios administrativos se identificarán mediante un número de identificación codificado (ID) únicamente para mantener la confidencialidad del participante. Todos los registros que contengan nombres u otros identificadores personales, como formularios de localización y formularios de consentimiento informado, se almacenarán por separado de los registros del estudio identificados por un número de código. Todas las bases de datos locales estarán protegidas con sistemas de acceso protegidos por contraseña. Los formularios, listas, libros de registro, agendas de citas y cualquier otro listado que vincule los números de identificación de los participantes con otra información de identificación se almacenarán en un archivo separado y bajo llave en un área con acceso limitado. La información del estudio de los participantes no se divulgará fuera del estudio sin el permiso por escrito del participante.