청소년의 정신병 책임에 대한 체내칸나비노이드 활동 재조정 (EARLY)

최신 기술 정신병에 대한 임상적 고위험(CHR) 대상자 중 30~35%는 2~2.5년 후에 본격적인 장애가 발생하지만, 현재까지 누가 이런 식으로 진화할지 예측할 수 있는 적절한 도구는 없습니다. 동시에, 6~12개월에 진행 위험을 예방하기 위해 1차 선택으로 심리치료 또는 약리학적 개입을 결정하는 데 있어 과학적 논쟁은 만장일치로 이루어지지 않았으며, 새로운 치료제를 추가로 탐색하여 충족되지 않은 임상 요구에 대응하는 것의 중요성을 강조합니다. 따라서, 증가하는 증거는 체내칸나비노이드(eCB) 시스템 조절의 치료 잠재력을 강화합니다. 실제로 eCB 시스템은 중추신경계(CNS)의 칸나비노이드 수용체 1(CB1)을 통해 도파민 및 글루타메이트 시스템의 매개자로 널리 인식되었을 뿐만 아니라 정신병에서 초기에 변경되었습니다. 이를 위해 칸나비디올(CBD)은 특히 퍼옥시좀 증식자 활성화 수용체(PPAR)를 통해 eCB 수준을 조절함으로써 정신병과 CHR 모두에 대한 치료제로서 유망한 결과를 보여주었습니다. 또한, 최근 연구에서는 새로운 추정 약리학적 표적을 식별하기 위해 비CB 수용체와 상호 작용하는 eCB 유사 화합물의 역할에 초점을 맞췄습니다. 마찬가지로, 장내 미생물군집 조절은 정신분열증 자체와 같은 여러 정신 장애의 맥락에서 가능한 치료 후보로 강조되어 왔으며, 증상 심각도는 미생물군집의 다양성과 장-뇌 축 대사 변화와 상관관계가 있는 것으로 보입니다. 흥미롭게도, 체내칸나비놈(eCBome)으로 생각되는 확대된 eCB 시스템과 장내 미생물군집은 서로 엄격하게 얽혀 있는 것처럼 보입니다. 예를 들어, 변경된 eCB 유사 화합물 팔미토일에탄올아미드(PEA) 신호는 다음과 같은 연결을 담당하는 것으로 나타났습니다. 미생물군 다양성과 무쾌감/무동기.

경구 PEA 보충제는 최근 일반 인구의 15~20%가 일반적으로 경험하는 무쾌감/무의욕과 같은 일반적인 정신 건강 차원 구성에 비해 유익한 효과를 나타낼 뿐만 아니라 정신분열증 환자의 보조 치료법으로서 유망한 치료 결과를 나타내는 것으로 나타났습니다. 부정적인 증상과 급성 조증. 흥미롭게도, PEA 및 기타 체내칸나비노이드(eCB)/아실에탄올아민(AE) 말초혈액 수치는 CHR에서 정신병 및 정신분열증 환자의 개인에게서 증가하는 것으로 입증되었으며, 아동 학대 또는 약물 오용의 개인 이력이 있는 환자에서는 더욱 조절됩니다. 경구 PEA는 건강한 집단과 아픈 집단 모두에서 하루 300-1200mg을 투여한 1000명 이상의 개인을 대상으로 한 수많은 임상 시험에서 잘 문서화된 안전성과 내약성을 보여주었습니다. 급성 경구 PEA 독성 연구에서는 LD50 > 2000mg/Kg(체중)인 것으로 나타났으며, 14일 및 90일 반복 투여 독성 연구에서는 관찰된 부작용 수준이 하루에 > 1000mg/Kg(체중)인 것으로 보고되었습니다.

내인성 자폐증 및 필수 인간 다이어트 화합물로서의 특성으로 인해 PEA는 알려진 또는 잠재적인 부작용이 거의 없습니다.

프로젝트에 대한 자세한 설명 2.1. 현재 연구의 이론적 근거

본 연구의 주요 목적은 정신병 발병 위험이 있는 대상(정신병 환자에 대한 임상적 고위험(CHR))에 대한 효과적인 치료법이 없다는 점을 다루는 것인데, 이는 이 그룹에 대한 주요 미충족 임상 요구로 간주될 수 있습니다. 환자의. 따라서 우리는 다음을 조사할 목적으로 연구자가 시작한 개념 증명 연구(2단계 파일럿 연구)를 수행할 것입니다.

(i) CHR 환자의 미묘한 정신병 및 불안 증상을 완화시키는 팔미토일에탄올아미드(PEA) 능력; (ii) PEA 안전성 및 내약성; (iii) PEA 효과의 생물학적 기초.

2.2. 시험 목적

평가하려면:

(i) CHR 환자를 PEA 임상시험에 식별하고 동의하는 가능성; (ii) CHR 환자의 감쇠된 정신병 증상(APS)을 완화하는 PEA의 효능; (iii) 최소 12주 동안 CHR 환자가 지속적인 PEA 치료를 잘 견딜 수 있는지 여부; (iv) CHR 환자에서 PEA 유익한 효과를 뒷받침하는 생물학적 메커니즘(예: 체내칸나비노이드(eCB) 시스템의 조절, 면역학적 반응, 대사 지문 채취, 장내 미생물 구성).

- 목표 (i)

타당성 질문:

첫 번째 환자 모집 후 첫 12개월 동안 다음 사항을 평가합니다.

(i) 최소 20명의 적격 환자가 연구에 등록하는 데 동의했습니다. (ii) 모집된 환자의 최소 80%가 12주 추적 관찰을 완료했습니다.

타당성 끝점:

(i) 동의한 피험자의 수 (ii) 12주 후속 조치를 완료한 참가자의 비율.

- 목표 (ii)

연구 질문:

우리의 주요 임상 연구 질문은 CHR 환자의 평소와 같이 PEA를 치료에 추가했는지 여부입니다.

(i) APS를 개선합니다.

우리의 2차 임상 연구 질문은 CHR 환자의 평소 치료(TAU)에 PEA를 추가했는지 여부입니다.

(ii) 환자가 CHR 상태에 대한 진단 기준을 더 이상 충족하지 못할 정도로 APS를 개선합니다. (iii) 정신병적 증상과 관련된 고통을 완화합니다. (iv) 불안 증상을 개선합니다. (v) 사회적 및 역할 기능을 개선합니다.

기본 엔드포인트:

CAARMS(위험 정신 상태 종합 평가)를 사용하여 측정된 정신병 증상의 심각도.

보조 끝점:

(i) CAARMS를 사용하여 측정된 정신병적 증상과 관련된 고통; (ii) 병원 불안 및 우울증 척도(HADS)를 사용하여 평가된 불안 증상의 중증도; (iii) 사회 및 역할 기능 척도를 사용하여 평가된 전반적인 기능 장애 수준; (iv) 더 이상 APS 기준을 충족하지 않는 것으로 정의되는 임상적 관해; (v) 총 CAARMS 점수. 12주 임상 시험의 모든 연구 종료점은 후속 조치(FUP) 방문과 기준선을 비교하여 평가됩니다. 24주 연장 단계를 계속하는 참가자의 경우 CAARMS를 사용하여 측정된 정신병적 증상의 중증도 변화(FUP 방문에서 기준선을 뺀 값)를 PEA를 중단하고 TAU를 계속하려는 그룹과 비교할 것입니다.

- 목표 (iii)

안전 관련 질문:

지속적인 PEA 치료가 부작용을 최소화하면서 내약성이 좋은지 평가할 것입니다.

안전 종점:

UKU 부작용 등급 척도를 사용하여 측정한 연구 기간 동안의 부작용 발생률입니다.

2.3. 참가자들

- 참가자 선정: 제안된 단일 센터 연구에는 이탈리아의 대학 임상 연구 시설이 포함됩니다. 참가자는 공개 라벨 시험으로 진행되는 내부 파일럿에 등록됩니다. 연구에 관심을 표명하고 임상 팀에 의해 APS가 있는 CHR이 있는 것으로 확인된 환자에게 연구 연구원이 접근하여 환자 정보 시트를 제공합니다. 연구 참여에 동의하는 사람들은 선별 검사 방문에 초대됩니다.

- CHR의 이질성: CHR 환자는 표준화되고 국제적으로 인정된 CAARMS 기준을 사용하여 (i) APS 개인, (ii) '단기 제한 간헐적 정신병 증상'(BLIPS)이 있는 개인의 세 가지 하위 그룹을 포함하는 이질적인 그룹입니다. 및 (iii) 취약성 하위 그룹에 포함된 개인. CHR 상태의 증상에 대한 PEA의 효과를 평가하고 임상적 동질성을 지원하기 위해 주로 설계된 현재 연구이므로 다른 두 그룹을 제외하고 가장 심각한 증상을 보이는 CHR-APS 하위 그룹에 초점을 맞출 것입니다. 심사단계에요. CHR-APS 환자는 정신 건강 서비스로 치료를 받는 CHR 환자의 대다수(최소 80%)를 나타냅니다.

2.4. 간섭

- 시험 약물: 정제 형태의 경구용 팔미토일에탄올아미드(PEA; 하루 600mg). PEA는 적절한 인증을 받고 우수한 제조 관행 조건 하에서 운영되는 제약 회사가 취득합니다. PEA 라벨에 표시된 정보는 해당 국가 및 지역 규정을 준수합니다.

- 투여 요법: PEA는 연구 초기 12주 동안 식사 시간 전후에 하루에 한 번(600mg/일) 경구 복용됩니다. 연구의 24주 연장 단계 동안, 식사 시간 전후에 지금까지 얻은 개선에 대한 임상적 판단에 기초하여 시험 약물을 하루 1회에서 하루 2회(1일 600-1200mg)까지 복용하게 됩니다. 각 참가자는 최대 36주 동안 PEA 치료를 받게 됩니다. PEA 라벨에 표시된 정보는 해당 국가 및 지역 규정을 준수합니다.

- 약물 위험: 식품 보충제/기능식품인 PEA는 의료 처방 없이 약국에서 구입할 수 있습니다. 알려지지 않은 위험을 배제할 수는 없지만 과다 복용을 포함한 심각한 부작용은 문서화되지 않았습니다.

- 약물 책임: 연구 특정 처방을 연구 제품 분배에 사용할 수 있습니다. 연구 약물은 연구 위임 기록에 이러한 역할이 명확하게 부여된 자격을 갖춘 의사에 의해서만 처방될 수 있습니다. 연구책임자(PI)가 지정한 사람만 약품을 수집할 수 있습니다. 본 연구를 위해 제공된 PEA만 연구별 처방에 따라 조제될 수 있습니다. 배치, 유효 기간, 처방전을 조제/확인하는 사람, 반품 수량 및 날짜, 빈 포장 등 전체 책임 기록이 완료됩니다. PI의 승인 없이는 어떤 것도 파기되지 않습니다.

- 연구 약물 보관: PEA는 현지 규정에 따라 실온(< 25°C)에서 보관되며 냉장고에는 보관되지 않습니다. 이는 다른 치료법과 멀리 떨어진 안전한 장소에 보관되며 본 연구를 위해 명확하게 표시됩니다.

- 유효 기간 이후/시험 결론 시 연구 약물 제거 및 폐기: 유효 날짜는 항상 연구 약물에 보고됩니다. 유효 기간이 지난 연구 약물은 조제되지 않으며 승인에 따라 지속적으로 폐기됩니다.

- 피험자 철회: 헬싱키 선언에 따르면, 모든 참가자는 이유를 밝히지 않고 향후 의료 서비스를 침해하지 않고 언제든지 연구에서 철회할 권리가 있으며 동의하기 전에 이에 대해 통보받게 됩니다. 참가자의 탈퇴는 연구 치료를 중단하고 후속 방문을 계속하는 것에 대해서만 논의됩니다. 환자가 연구 참여를 완전히 철회할 것을 요청하는 경우, 그 결정은 존중될 것입니다. 환자가 설명할 의무가 없더라도 중단 이유를 확인하기 위해 모든 합리적인 노력을 기울일 것입니다. 이미 수집된 데이터는 보관되어 최종 분석에 포함됩니다. 연구자 자신도 다음을 포함하되 이에 국한되지 않는 다양한 이유로 참가자를 철회할 수 있습니다: 프로토콜 위반, 병발 질병, 부작용, 심각한 부작용, 예상하지 못한 중대한 부작용이 의심되는 경우, 관리상의 이유, 진행 중인 임상시험에 영향을 미치는 임상시험 참여 치료, 증상 악화. 후자의 경우, 환자는 12주간의 추적 기간을 완료하거나 명백한 정신병으로 진행될 때까지(둘 중 빠른 날짜) 연구를 계속하는 사람들과 동일한 연구 평가 일정으로 추적 관찰됩니다. 정신병의 첫 번째 에피소드(솔직한 정신병)로 진행되는 CHR 환자의 경우, 연구 개입을 종료하고 치료 실패로 간주되며 12주 후속 조치를 완료할 때까지 안전성 결과에 대해서만 평가됩니다. 기간.

- 피험자 준수: PEA 치료 준수를 평가하기 위해 FUP 방문 1, 2, 3 및 4에서 알약 개수를 계산합니다. 환자는 예상 복용 횟수의 50%를 초과하는 알약 수가 있는 경우 준수하는 것으로 정의됩니다. 약물 치료를 따르지 않는 것으로 정의된 환자는 프로토콜 이탈자로 분류됩니다.

- 병용 약물: 참가자의 임상 병력에 근거하여 향정신성 약물의 병용 요구 사항은 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI) 안정 단독 요법(최소 8개월)을 받은 환자를 제외하고 연구의 제외 기준입니다. 치료 단계 동안 다른 종류의 향정신성 약물로 지속적인 치료가 필요한 환자는 PI에 의해 연구에서 제외될 수 있습니다. 연구 기간 동안 잘 확립된 진정 또는 진정 효과가 있는 구조 약물(예: 벤조디아제핀)을 사용한 매우 단기적인 치료가 허용될 수 있습니다. 연구 전반에 걸쳐, 연구자는 적절한 지지 치료를 제공하는 데 필요하다고 간주되는 기타 병용 약물 또는 치료법을 처방할 수 있습니다. 치료 단계 동안 받은 모든 병용 약물을 나열하기 위해 기록이 보관됩니다.

2.5. 방문 평가

다음 방문 평가가 수행됩니다.

- 1차 스크리닝 방문: 이는 2차 스크리닝 방문 약 1주일 전, 기준 방문 2~3주 전에 이루어집니다. 먼저, 연구에 참여하기를 원하는 사람들로부터 사전 동의를 얻습니다. 그런 다음 동의한 환자는 CAARMS를 사용하고 병력 및 약물 사용 정보에 대한 정보를 수집하여 연구 포함 및 제외 기준에 대해 선별됩니다. 기준을 충족하는 개인은 고용되거나 위임된 조사관에 의해 모집됩니다. 또한 일상적인 생화학 및 혈액학, 체내칸나비노이드, 면역, 대사 및 장내 미생물 분석을 위해 혈장/혈청/소변/대변 샘플을 수집하기 위해 검사를 받은 모든 참가자에 대한 동의를 얻습니다. 임상시험 결과를 넘어서는 장기 추적조사뿐만 아니라 선별검사 데이터를 분석하고 참가자의 데이터를 병원 에피소드 통계 및 일반의 기록과 같이 정기적으로 수집되는 데이터 소스에 연결하는 데 동의를 구할 것입니다.

- 두 번째 스크리닝 방문: 이는 기본 방문 1~2주 전에 이루어집니다. 안전한 혈액 및 소변 샘플(일상적인 생화학 및 혈액학용)을 채취하고 신체 검사 및 활력 징후를 기록합니다.

- 기준 방문(0일): 스크리닝이 만족스럽게 완료된 후 기준 측정(CAARMS, HADS, 전역 기능), 신체 검사, 체내칸나비놈(eCBome)에 대한 혈액 및 대변 샘플, 면역, 대사 및 장내 미생물 분석이 획득됩니다. . 환자에게는 PEA가 처방되고 약이 투여됩니다. UKU 부작용 평가 척도를 사용하여 부작용도 평가됩니다.

- FUP 방문 1(4주 ± 7일, 약 28일): 이 방문은 1개월에 수행되며 eCBome, 면역, 대사, 장내 미생물 분석, 순응도 모니터링, 부작용, 부작용 및 연구 약물 투여.

- FUP 방문 2(12주 ± 14일, 약 84일): 이 방문은 3개월에 실시되며 임상 측정(CAARMS, HADS, 전역 기능), 신체 검사, 안전성 혈액 및 소변 샘플, 혈액 및 대변이 포함됩니다. eCBome, 면역, 대사 및 장내 미생물 분석을 위한 샘플링, 규정 준수 모니터링, 부작용, 부작용 및 연구 약물 분배.

- FUP 방문 3(24주 ± 14일, 약 168일): 이 방문은 연장 단계에 등록된 대상자에 대해 6개월에 실시되며 임상 평가(CAARMS, HADS, 전역 기능), 혈액 및 대변 샘플링을 포함합니다. eCBome, 면역, 대사 및 장내 미생물 분석, 규정 준수 모니터링, 부작용, 부작용 및 연구 약물 조제.

- FUP 방문 4(36주 ± 14일, 약 252일): 이 방문은 연장 단계에 등록된 대상자에 대해 9개월에 실시되며 임상 조치(CAARMS, HADS, 전역 기능), 신체 검사, 안전성이 포함됩니다. 혈액 및 소변 샘플, eCBome을 위한 혈액 및 대변 샘플링, 면역, 대사 및 장내 미생물 분석, 준수 모니터링, 부작용, 부작용 및 연구 약물 분배.

- 실험실 테스트: 임상 실험실 측정: 혈액학(전체 혈구 수 및 헤모글로빈), 생화학(요소 및 전해질, 간 기능 테스트, 지질 프로필) 및 면역 프로필 특성 분석을 위한 혈액 테스트는 다음과 같이 임상 연구 모집 허브에서 수행됩니다. 그들의 표준 절차. 혈액 결과는 인쇄되어 환자 폴더에 소스로 보관됩니다. Raman Spectroscopy로 대사 지문 채취를 수행하기 위한 혈청 샘플, eCBome 매개체 수준 측정 및 16SRNA의 NGS(Next Generation Sequencing) 및 샷건 메타유전체학 방법론을 통한 대변 내 미생물 조성 결정을 위한 혈액 및 대변 샘플이 배송됩니다. 상담전문센터로 보내져 보관, 분석됩니다.

2.6. 표본의 크기

- 제안된 표본 규모: 모집 시작 후 12개월 이내에 20명의 환자 등록을 목표로 합니다.

- 표본 크기 정당화: 이 숫자는 예비 연구에 대해 제안된 표본 크기와 일관되며 타당성 결과를 평가하기에 충분한 것으로 간주됩니다. 예비 연구에서는 강화된 표본 크기 계산이 구현되지 않았습니다.

2.7. 방법 - 데이터 수집, 관리 및 보관: 기준, 결과 및 기타 시험 데이터의 평가 및 수집은 방문 평가 흐름도에 따라 수행됩니다. 임상시험 개입이 중단되는 경우, 참가자가 연구에서 완전히 철회하겠다는 의사를 표시하지 않는 한 후속 데이터는 어쨌든 수집됩니다. 모든 데이터 소스는 종이 소스 데이터 워크시트(SDW)로 유지됩니다. 이는 모집 및 동의 사이트 PI의 관리 하에 로컬로 관리됩니다. 수집된 데이터는 종이 SDW에 보관되며, 이후 ASUFC 및 우디네 대학의 임상 연구 모집 허브에서 호스팅하는 24시간 접근 가능한 전자 기반 데이터 입력 시스템에 허용된 연구 팀 구성원이 기록하고 데이터 입력 실행에 동의합니다. 참가자 등록 및 방문과 동시에 진행됩니다. 시험이 끝나면 연구 팀은 데이터 쿼리를 해결하고 최종 데이터 세트가 변경되지 않도록 사용자 액세스를 제거하도록 요청합니다. SDW, 전자 기반 데이터 및 최종 통계 보고서는 보관됩니다. 영구적인 손실로부터 데이터 수집 시스템을 보호하고 그러한 손실이 발생할 경우 복구 및 복원을 허용하는 시스템이 마련되어 있습니다.

- 데이터 검증, 통계 모니터링 및 분석: 연구 시작 시 연구팀의 수석 통계학자가 구조화된 데이터 검증 계획을 합의하고 개발합니다. 종이 기반 및 전자 기반 입력 시스템 전반에 걸쳐 데이터의 일관성이 확인됩니다. 통계적 모니터링에는 환자의 중증도 수준, 최종 중단, 기준 데이터, FUP 방문 데이터 및 AE가 포함됩니다. 연구팀은 연구 초기 단계와 수석 통계학자가 데이터를 요약하기 전에 통계 분석 계획을 승인합니다. 각 타당성 결과에 대한 비율이 제시됩니다. 중간 분석은 계획되어 있지 않습니다. 수석 통계학자는 통계 분석을 수행하고 해석합니다. 우리의 일차 분석에는 CAARMS 정신병적 증상 심각도를 종속 측정으로, 시간을 대상 내 반복 측정으로 사용하는 일반화된 선형 모델이 포함됩니다. 우리는 PEA 치료를 통해 시간이 지남에 따라 상당한 이점이 있는지 여부에 관심이 있습니다. CAARMS 조난 및 총점은 물론 HADS 등급도 유사한 방식으로 분석됩니다. 또한 CAARMS 심각도 측정값과 2차 측정값을 조사하기 위해 기준선 및 종료점 평가를 기반으로 쌍 t 테스트를 수행할 것입니다. 부작용 비율과 임상시험 중단 이유가 보고됩니다.

- 누락된 데이터: 철회된 환자가 무작위로 누락될 것으로 예상되며, 동의를 철회하는 참가자는 거의 없습니다. 기준선 이후 결과 측정이 하나 이상 있는 모든 환자가 각 분석에 포함됩니다. 그럼에도 불구하고 누락 데이터의 패턴을 탐색하여 무작위 누락에 대한 증거를 조사하고, 대체 방법을 도입하여 분석에 미치는 영향을 고려할 것입니다.

2.8. 윤리학

- 윤리 및 규제 승인: 임상시험은 헬싱키 선언(1996)의 원칙, 우수 임상 관리 기준(GCP)의 원칙 및 모든 적용 가능한 규제 요건에 따라 수행됩니다. 이 프로토콜 및 관련 문서는 검토를 위해 현지 연구 윤리 위원회(REC)에 제출됩니다.

- 스크리닝 전 동의: 연구에 관심을 표명하는 사람들은 컨설턴트에 의해 임상 연구 모집 허브에 소개됩니다. 스크리닝에서 조사관은 시험을 소개하고 환자에게 철저한 환자 정보 시트(PIS)를 제공합니다. 허용된 자격을 갖춘 의사는 PIS에 제공된 정보를 고려하여 환자와 시험에 대해 논의하고 참가자가 제공된 정보를 이해할 수 있도록 적절한 시간을 제공한 후 시험에 참여하려는 사람들에게 서면 동의를 요청합니다.

- 생물학적 시료: 일상적인 혈액 시료, 소변 시료, 대변 시료 수집 및 유전자형 분석은 생물학적 시료에 대한 임시 동의 수집을 통해 구체적으로 처리됩니다. 연구 모집 허브에서 수집한 후 혈액학, 생화학 및 면역 프로필 특성화를 위해 확보한 혈액 샘플은 연구 연구팀이 분석을 위해 지역 실험실로 전달됩니다. 대사지문 채취, eCBome 매개체 수준 측정, 미생물 조성 측정을 위해 채취한 혈액 및 대변 검체는 현지 적정 조건(-80°C)에서 보관 후 상담전문센터로 배송하여 후속 분석을 진행합니다. .

2.9. 기밀 유지 모든 연구 관련 정보는 연구 현장에 안전하게 저장됩니다. 모든 참가자 정보는 접근이 제한된 구역의 잠긴 파일 캐비닛에 저장됩니다. 모든 실험실 표본, 보고서, 데이터 수집, 프로세스 및 관리 양식은 참가자의 기밀 유지를 위해 코드화된 식별(ID) 번호로만 식별됩니다. 위치 확인 양식, 고지된 동의서 등 이름이나 기타 개인 식별 정보가 포함된 모든 기록은 코드 번호로 식별된 연구 기록과 별도로 저장됩니다. 모든 로컬 데이터베이스는 비밀번호로 보호되는 액세스 시스템으로 보호됩니다. 참가자 ID 번호를 기타 식별 정보에 연결하는 양식, 목록, 일지, 약속 장부 및 기타 목록은 접근이 제한된 구역에 별도의 잠긴 파일에 저장됩니다. 참가자의 연구 정보는 참가자의 서면 허가 없이 연구 외부로 공개되지 않습니다.