Remodulace endokanabinoidní aktivity pro odpovědnost za psychózu u mládeže (EARLY)

STAV TECHNIKY Mezi subjekty s klinicky vysokým rizikem (CHR) pro psychózu se u 30 až 35 % rozvine plně rozvinutá porucha po 2 až 2,5 letech, i když do dnešního dne neexistují žádné vhodné nástroje pro předpovídání toho, kdo se tímto způsobem vyvine. Současně se vědecká debata neshoduje v tom, že stanoví jakoukoli psychoterapeutickou nebo farmakologickou intervenci první volby, aby se zabránilo riziku progrese po 6–12 měsících, což zdůrazňuje důležitost reakce na tuto nenaplněnou klinickou potřebu dalším zkoumáním nových terapeutických látek. Rostoucí důkazy jako takové posilují terapeutický potenciál modulace endokanabinoidního (eCB) systému. Systém eCB byl nejen široce uznáván jako mediátor dopaminergního a glutamátergního systému prostřednictvím kanabinoidního receptoru 1 (CB1) v centrálním nervovém systému (CNS), ale také jako časně pozměněný u psychóz. Za tímto účelem vykazuje kanabidiol (CBD) slibné výsledky jako léčba psychózy i CHR, zejména regulací hladin eCBs prostřednictvím receptorů aktivovaných peroxisomovým proliferátorem (PPAR). Kromě toho se nedávný výzkum zaměřil na roli sloučenin podobných eCB interagujících s non-CB receptory, aby bylo možné identifikovat nové domnělé farmakologické cíle. Podobně byla modulace střevního mikrobiomu zdůrazněna jako možný terapeutický kandidát v kontextu několika duševních poruch, jako je samotná schizofrenie, jejíž závažnost symptomů se zdá být v korelaci s rozmanitostí mikrobiomu a metabolických změn osy střevo-mozek. Je zajímavé, že rozšířený systém eCB, koncipovaný jako endokanabinom (eCBome), a střevní mikrobiom se zdají být navzájem přísně propojeny: například se ukázalo, že za spojení mezi diverzita mikrobioty a anhedonie/amotivace.

Nedávno bylo prokázáno, že perorální suplementace PEA má příznivé účinky oproti běžným dimenzionálním konstruktům duševního zdraví, jako je anhedonie/amotivace, které běžně zažívá 15–20 % obecné populace, a také slibné terapeutické výsledky jako doplňková léčba u pacientů se schizofrenií. negativní příznaky a akutní mánie. Je zajímavé, že hladiny PEA a dalších endokanabinoidů (eCB)/acylethanolaminů (AE) v periferní krvi byly prokázány jako zvýšené u jedinců na CHR pro pacienty s psychózou a schizofrenií, přičemž u pacientů s osobní anamnézou týrání dětí nebo zneužívání návykových látek byly dále modulovány. Perorální PEA prokázala dobře zdokumentovanou bezpečnost a snášenlivost v mnoha klinických studiích s více než 1000 jedinci s dávkami 300-1200 mg denně u zdravé i nemocné populace. Studie akutní orální toxicity PEA prokázaly LD50 > 2000 mg/kg tělesné hmotnosti, zatímco 14- a 90denní studie toxicity po opakované dávce uváděly, že hladina bez pozorovaných nežádoucích účinků je > 1000 mg/kg hmotnosti za den.

Vzhledem k tomu, že je PEA endogenní autakoidní a základní složkou lidské stravy, nemá téměř žádné známé nebo potenciální nepříznivé účinky.

PODROBNÝ POPIS PROJEKTU 2.1. ODŮVODNĚNÍ AKTUÁLNÍ STUDIE

Hlavním účelem této studie je řešit absenci účinné léčby pro subjekty s rizikem rozvoje psychózy (klinicky vysoce rizikové (CHR) pro pacienty s psychózou), což lze považovat za hlavní nenaplněnou klinickou potřebu pro tuto skupinu pacientů. Provedeme tedy výzkumným pracovníkem iniciovanou studii proof-of-concept (pilotní studie fáze 2) s cílem prozkoumat:

(i) schopnost palmitoylethanolamidu (PEA) zmírňovat jemné psychotické a úzkostné symptomy u pacientů s CHR; (ii) bezpečnost a snášenlivost PEA; (iii) Biologický základ účinku PEA.

2.2. ZKUŠEBNÍ CÍLE

K vyhodnocení:

(i) životaschopnost identifikace a souhlasu pacientů s CHR do studie s PEA; (ii) účinnost PEA při poskytování úlevy od oslabených psychotických symptomů (APS) u pacientů s CHR; (iii) zda je trvalá léčba PEA dobře tolerována pacienty s CHR po dobu alespoň 12 týdnů; (iv) Biologické mechanismy podporující příznivé účinky PEA u pacientů s CHR (např. modulace endokanabinoidního (eCB) systému, imunologická odpověď, metabolické otisky prstů, složení střevního mikrobiomu).

- Cíl (i)

Otázky proveditelnosti:

Během prvních 12 měsíců od přijetí prvního pacienta posoudíme, zda:

(i) Minimálně 20 vhodných pacientů souhlasilo se zařazením do studie; (ii) alespoň 80 % přijatých pacientů dokončilo 12týdenní sledování;

Koncové body proveditelnosti:

(i) počet subjektů poskytujících souhlas; (ii) Podíl účastníků, kteří dokončili 12týdenní sledování.

- Cíl (ii)

Výzkumné otázky:

Naší primární otázkou klinického výzkumu je, zda se PEA přidává k léčbě jako obvykle u pacientů s CHR:

(i) Zlepšuje APS;

Naše sekundární klinické výzkumné otázky jsou, zda PEA přidána k léčbě jako obvykle (TAU) u pacientů s CHR:

(ii) Zlepšuje APS do té míry, že pacienti již nesplňují diagnostická kritéria pro stav CHR; (iii) Zmírňuje úzkost spojený s psychotickými symptomy; (iv) zlepšuje symptomy úzkosti; (v) Zlepšuje sociální fungování a fungování rolí.

Primární koncové body:

Závažnost psychotických symptomů měřená pomocí komplexního hodnocení rizikového duševního stavu (CAARMS).

Sekundární koncové body:

(i) Úzkost spojená s psychotickými symptomy měřená pomocí CAARMS; (ii) Závažnost symptomů úzkosti hodnocená pomocí Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS); (iii) míra narušeného globálního fungování hodnocená pomocí škály sociálního fungování a fungování rolí; (iv) Klinická remise definovaná jako již nesplňující kritéria APS; (v) Celkové skóre CAARMS. Všechny koncové body studie pro 12týdenní klinickou studii budou posouzeny porovnáním následných návštěv (FUP) a výchozí hodnoty. U účastníků, kteří pokračují ve 24týdenní prodloužené fázi, bude změna (návštěva FUP mínus výchozí hodnota) v závažnosti psychotických symptomů měřená pomocí CAARMS porovnána se skupinou těch, kteří jsou ochotni přerušit PEA a pokračovat v TAU.

- Cíl (iii)

Bezpečnostní otázky:

Zhodnotíme, zda je trvalá léčba PEA dobře tolerována s minimálními vedlejšími účinky.

Bezpečnostní koncové body:

Výskyt nežádoucích účinků během období studie měřený pomocí stupnice hodnocení vedlejších účinků UKU.

2.3. ÚČASTNÍCI

- Výběr účastníků: Navrhovaná jednocentrická studie bude zahrnovat univerzitní klinické výzkumné zařízení v Itálii. Účastníci budou zařazeni do interního pilotního projektu, který postoupí do otevřeného hodnocení. Pacienti, kteří projeví zájem o studii a jejich klinické týmy identifikují jako pacienty s CHR s APS, budou osloveni výzkumnými pracovníky studie a dostanou informační list pro pacienta. Ti, kteří souhlasí s účastí ve studii, budou pozváni na screeningovou návštěvu.

- Heterogenita u CHR: Pacienti s CHR jsou heterogenní skupinou, která zahrnuje tři podskupiny pacientů, kteří se zabývají pomocí standardizovaných a mezinárodně uznávaných kritérií CAARMS: (i) jednotlivci s APS, (ii) jednotlivci s „brief limited intermitentní psychotické symptomy“ (BLIPS) a (iii) jednotlivci zahrnutí do podskupiny Zranitelnost. Vzhledem k tomu, že tato studie je primárně navržena tak, aby zhodnotila účinek PEA na symptomy stavu CHR a podpořila klinickou homogenitu, zaměříme se na podskupinu pacientů s CHR-APS, kteří mají nejzávažnější symptomy, s výjimkou dalších dvou skupin. ve fázi screeningu. Pacienti s CHR-APS představují největší většinu (alespoň 80 %) pacientů s CHR léčených službami duševního zdraví.

2.4. ZÁSAH

- Zkušební lék: Perorální palmitoylethanolamid (PEA; 600 mg denně) ve formě tablet. PEA získá farmaceutická společnost působící v podmínkách správné výrobní praxe s příslušnou certifikací. Informace uvedené na štítcích pro PEA budou v souladu s platnými národními a místními předpisy.

- Režim dávkování: PEA se má užívat perorálně jednou denně (600 mg denně) kolem jídla během 12týdenní počáteční fáze studie. Během 24týdenní prodloužené fáze studie má být zkušební lék užíván jednou denně až dvakrát denně (600-1200 mg denně), na základě klinického posouzení dosud dosaženého zlepšení kolem jídla. Každý účastník podstoupí léčbu PEA po dobu maximálně 36 týdnů. Informace uvedené na štítcích pro PEA budou v souladu s platnými národními a místními předpisy.

- Medikamentózní rizika: PEA jako doplněk stravy/nutraceutikum lze zakoupit v lékárnách bez lékařského předpisu. Zatímco neznámá rizika nelze vyloučit, závažné nežádoucí účinky včetně předávkování nebyly zdokumentovány.

- Odpovědnost za léky: Pro výdej studijního produktu lze použít specifické recepty studie. Studovanou medikaci mohou předepisovat pouze kvalifikovaní lékaři jasně s ohledem na tuto roli v protokolu delegování studie. Odebírat léky mohou pouze osoby určené hlavním zkoušejícím (PI). Pouze PEA dodávané pro tuto studii lze vydat na základě předpisu specifického pro studii. Budou dokončeny úplné záznamy o odpovědnosti, včetně zaznamenávání šarže, data expirace, osob vydávajících/kontrolujících recept, množství a data vrácení léku, prázdných obalů. Nic není zničeno bez souhlasu PI.

- Skladování studijního léku: PEA bude skladován při pokojové teplotě (< 25 °C) a nebude uchováván v chladničce, v souladu s místními předpisy. Bude uložena na bezpečném místě mimo jiné ošetření a jasně označena pro tuto studii.

- Odstranění studijního léku mimo datum expirace/při ukončení studie a zničení: Datum expirace bude vždy uvedeno na studijním léku. Studované léky po uplynutí doby použitelnosti nebudou vydávány a budou průběžně likvidovány na základě povolení.

- Odvolání subjektů: Podle Helsinské deklarace budou mít všichni účastníci právo kdykoli odstoupit ze studie bez udání důvodu, aniž by byla dotčena jejich budoucí lékařská péče, a budou o tom před souhlasem informováni. Odstoupení účastníka bude projednáno pouze z hlediska přerušení studijní léčby a pokračování v následných návštěvách. Pokud pacient požádá o úplné odstoupení ze studie, bude rozhodnutí respektováno. Bude vynaloženo veškeré přiměřené úsilí ke zjištění důvodu přerušení, i když pacienti nebudou povinni podávat jakékoli vysvětlení. Již shromážděná data budou uchována a zahrnuta do konečné analýzy. Zkoušející sám může také odvolat účastníky z různých důvodů, mimo jiné z následujících: porušení protokolu, interaktuální onemocnění, nežádoucí příhody, závažné nežádoucí příhody, podezření na neočekávané závažné nežádoucí účinky, administrativní důvody, účast ve studii ovlivňující jejich probíhající péče, symptomatické zhoršení. V druhém případě budou pacienti sledováni se stejným rozvrhem výzkumných hodnocení jako ti, kteří pokračují ve studii, dokud nedokončí 12týdenní období sledování nebo dokud neprogredují do otevřené psychózy (podle toho, co nastane dříve). V případě pacientů s CHR, u kterých dojde k progresi do první epizody psychózy (upřímná psychóza), opustí intervence studie, budou považováni za selhání léčby a budou hodnoceni z hlediska bezpečnosti pouze do doby, než dokončí 12týdenní sledování. doba.

- Compliance subjektu: Počítání pilulek bude provedeno při FUP návštěvách 1, 2, 3 a 4, aby se vyhodnotila kompliance s léčbou PEA. Pacienti budou definováni jako vyhovující v případě, že počet pilulek bude vyšší než 50 % očekávaného počtu užívaných. Pacienti, kteří jsou definováni jako pacienti nedodržující léčbu, budou kódováni jako odchylní od protokolu.

- Souběžná medikace: Na základě klinické anamnézy účastníků je současná potřeba psychotropní medikace vylučovacím kritériem pro studii, s výjimkou pacientů podstupujících stabilní monoterapii selektivním inhibitorem zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) (nejméně 8 měsíců). Pacienti vyžadující pokračování v léčbě jinými skupinami psychotropních léků během fáze léčby mohou být ze studie vyřazeni PI. Během studie může být povolena velmi krátkodobá léčba záchrannými léky, které mají dobře zavedený sedativní nebo uklidňující účinek (např. Benzodiazepiny). V průběhu studie mohou zkoušející předepisovat jakékoli další doprovodné léky nebo léčby považované za nezbytné k poskytnutí adekvátní podpůrné péče. Bude veden záznam se seznamem všech současně užívaných léků přijatých během fáze léčby.

2.5. NÁVŠTĚVNÍ HODNOCENÍ

Budou provedena tato hodnocení návštěv:

- První screeningová návštěva: Proběhne přibližně jeden týden před druhou screeningovou návštěvou a dva až tři týdny před základní návštěvou. Nejprve bude získán informovaný souhlas od těch, kteří se chtějí studie zúčastnit. Souhlasící pacienti budou poté podrobeni screeningu podle kritérií pro zařazení a vyloučení ze studie pomocí CAARMS a sběru informací o jejich anamnéze a informacích o užívání látek. Jednotlivci splňující kritéria budou přijati zaměstnanými nebo pověřenými vyšetřovateli. Souhlas bude také získán od všech účastníků screeningu k odběru vzorků plazmy/séra/moči/fekálních vzorků pro rutinní biochemii a hematologii, endokanabinoidní, imunitní, metabolickou analýzu a analýzu střevních mikrobiomů. Bude požadován souhlas s analýzou údajů ze screeningu a také s ohledem na dlouhodobé sledování nad rámec výsledků studie a s propojením údajů účastníků s běžně shromažďovanými zdroji dat, jako jsou statistiky nemocničních epizod a záznamy praktických lékařů.

- Druhá screeningová návštěva: Proběhne jeden až dva týdny před základní návštěvou. Budou odebrány bezpečnostní vzorky krve a moči (pro běžnou biochemii a hematologii), fyzikální vyšetření a zaznamenány vitální funkce.

- Základní návštěva (den 0): Po uspokojivém dokončení screeningu budou získána základní měření (CAARMS, HADS, Global Functioning), fyzikální vyšetření, vzorky krve a stolice pro endokanabinom (eCBome), imunitní, metabolické a střevní mikrobioty analýzy. . Pacientům bude předepsán PEA a léky budou vydány. Nežádoucí účinky budou také hodnoceny pomocí stupnice hodnocení vedlejších účinků UKU.

- FUP návštěva 1 (týden 4 ± 7 dní, přibližně 28. den): Tato návštěva bude provedena v 1. měsíci a bude zahrnovat klinické hodnocení (CAARMS, HADS, globální fungování), odběr krve a stolice na eCBome, imunitní, metabolický, a analýzy střevní mikroflóry, monitorování kompliance, vedlejších účinků, nežádoucích účinků a výdej studovaných léčiv.

- Návštěva FUP 2 (týden 12 ± 14 dní, přibližně 84. den): Tato návštěva bude provedena ve 3. měsíci a bude zahrnovat klinická opatření (CAARMS, HADS, globální fungování), fyzikální vyšetření, bezpečnostní vzorky krve a moči, krve a stolice odběr vzorků pro eCBome, imunitní, metabolické a střevní mikrobiální analýzy, sledování compliance, vedlejších účinků, nežádoucích účinků a výdej studovaných léků.

- FUP návštěva 3 (týden 24 ± 14 dní, přibližně 168. den): Tato návštěva bude provedena v 6. měsíci u osob zařazených do prodloužené fáze a bude zahrnovat klinické hodnocení (CAARMS, HADS, globální fungování), odběr krve a stolice pro eCBome, imunitní, metabolické a střevní mikrobiální analýzy, sledování compliance, vedlejších účinků, nežádoucích účinků a výdej studovaných léků.

- FUP návštěva 4 (týden 36 ± 14 dní, přibližně v den 252): Tato návštěva bude provedena v 9. měsíci u osob zařazených do prodlužovací fáze a bude zahrnovat klinická opatření (CAARMS, HADS, globální fungování), fyzikální vyšetření, bezpečnost vzorky krve a moči, odběry krve a stolice pro eCBome, imunitní, metabolické a střevní mikrobiální analýzy, sledování compliance, vedlejších účinků, nežádoucích účinků a výdej studovaných léků.

- Laboratorní testy: Klinická laboratorní opatření: krevní testy pro hematologii (úplný krevní obraz a hemoglobin), biochemii (močovina a elektrolyty, jaterní funkční testy, lipidový profil) a charakterizaci imunitního profilu budou prováděny v centru pro nábor do klinického výzkumu podle jejich standardní postup. Výsledky krve budou vytištěny a uloženy jako zdroj ve složce pacienta. Budou odeslány vzorky séra pro provádění metabolického fingerprintingu pomocí Ramanovy spektroskopie, stejně jako vzorky krve a stolice pro měření hladin mediátorů eCBome a stanovení mikrobiálního složení ve stolici metodou Next Generation Sequencing (NGS) 16SRNA a brokovnicovou metagenomikou. do poradenských specializovaných center, kde budou uloženy a analyzovány.

2.6. VELIKOST VZORKU

- Navrhovaná velikost vzorku: Naším cílem je zapsat 20 pacientů do 12 měsíců od zahájení náboru.

- Zdůvodnění velikosti vzorku: Počet je v souladu s navrhovanými velikostmi vzorků pro pilotní studie a je považován za dostatečný pro hodnocení výsledků proveditelnosti. Pro pilotní studii nebyl implementován žádný výpočet velikosti vzorku.

2.7. METODY - Sběr dat, správa a archivace: Hodnocení a sběr výchozích, výstupních a dalších údajů ze studie bude prováděno podle vývojového diagramu hodnocení návštěv. V případě přerušení intervence ve studii budou údaje o následném sledování shromažďovány tak jako tak, pokud účastník nevyjádří přání být ze studie úplně vyřazen. Všechny zdroje dat budou uloženy jako papírový zdroj dat (SDW). Ty budou spravovány místně v péči náborového a schvalovacího místa PI. Shromážděná data budou uchovávána na papírovém SDW, které budou následně zaznamenány povolenými členy studijního týmu do 24hodinového elektronického systému pro zadávání dat, který hostí centrum pro nábor pro klinický výzkum na ASUFC a University of Udine a souhlasí se spuštěním zadávání dat. souběžně se zápisem účastníků a návštěvami. Na závěr studie vyřeší studijní tým dotazy na data a požádá o odebrání uživatelského přístupu, aby bylo zajištěno, že konečný soubor dat nebude možné změnit. SDW, elektronická data a závěrečná statistická zpráva budou archivovány. Budou zavedeny systémy, které zajistí systém sběru dat proti trvalé ztrátě a umožní obnovu a obnovu v případě, že k takové ztrátě dojde.

- Ověřování dat, statistické monitorování a analýza: Na začátku studie bude vedoucím statistikem výzkumného týmu odsouhlasen a vypracován plán ověřování strukturovaných dat. Konzistence dat bude kontrolována napříč papírovými a elektronickými vstupními systémy. Statistické monitorování bude zahrnovat úroveň závažnosti pacienta, případná vysazení, základní údaje, údaje o FUP návštěvách a AE. Výzkumný tým schválí plán statistické analýzy v raných fázích studie a předtím, než hlavní statistik shrne jakákoli data. Pro každý výsledek proveditelnosti budou předloženy proporce. Průběžné analýzy se neplánují. Hlavní statistik bude provádět a interpretovat statistickou analýzu. Naše primární analýza bude zahrnovat zobecněný lineární model se závažností psychotických symptomů CAARMS jako závislým měřítkem a časem jako opakovaným měřítkem v rámci subjektu. Zajímá nás, zda má léčba PEA v průběhu času významný přínos. CAARMS distress a celkové skóre, stejně jako HADS hodnocení budou analyzovány podobným způsobem. Provedeme také párové t testy založené na hodnocení výchozích a koncových bodů, abychom prozkoumali míry závažnosti CAARMS a sekundárních opatření. Bude hlášena míra nežádoucích účinků a také důvody pro opuštění studie.

- Chybějící údaje: Očekáváme, že stažení pacienti budou chybět náhodně a jen velmi málo účastníků odvolá souhlas. Do každé analýzy by byli zahrnuti všichni pacienti, kteří mají alespoň jedno měření výsledku po výchozím stavu. Nicméně vzory chybějících dat budou prozkoumány, aby se prozkoumaly jakékoli důkazy proti náhodným chybějícím údajům, jejichž dopad na analýzu bude zvážen zavedením imputačních metod.

2.8. ETIKA

- Etické a regulační schválení: Zkouška bude provedena v souladu se zásadami Helsinské deklarace (1996), zásadami správné klinické praxe (GCP) a se všemi platnými regulačními požadavky. Tento protokol a související dokumenty budou předloženy k posouzení místnímu výboru pro etiku výzkumu (REC).

- Souhlas před screeningem: Ti, kteří projeví zájem o studii, budou svými konzultanty odkázáni na centrum pro nábor do klinického výzkumu. Při screeningu vyšetřovatelé zavedou studii a poskytnou pacientům vyčerpávající informace o pacientech (PIS). Povolení kvalifikovaní lékaři budou s pacienty diskutovat o studii ve světle informací poskytnutých v PIS a poskytnou účastníkům dostatečný čas, aby porozuměli poskytnutým informacím, než si vyžádají písemný informovaný souhlas od těch, kteří jsou ochotni se studie zúčastnit.

- Biologické vzorky: Odběr rutinních vzorků krve, vzorků moči, vzorků stolice a genotypizace bude specificky řešen prostřednictvím odběru ad hoc souhlasu pro biologické materiály. Po odběru v náborovém centru pro výzkum budou získané vzorky krve pro hematologii, biochemii a charakterizaci imunitního profilu doručeny výzkumným týmem studie do místní laboratoře k analýze. Vzorky krve a stolice odebrané za účelem provedení metabolických otisků prstů, měření hladin mediátorů eCBome a stanovení mikrobiálního složení budou uchovávány v místních zařízeních za odpovídajících podmínek (-80 °C) a poté odeslány do poradenských specializovaných center k následné analýze. .

2.9. DŮVĚRNOST Všechny informace týkající se studie budou bezpečně uloženy na místě studie. Všechny informace o účastnících budou uloženy v uzamčených kartotékách v prostorách s omezeným přístupem. Všechny laboratorní vzorky, zprávy, sběr dat, proces a administrativní formuláře budou identifikovány kódovaným identifikačním číslem pouze za účelem zachování důvěrnosti účastníků. Všechny záznamy, které obsahují jména nebo jiné osobní identifikátory, jako jsou vyhledávací formuláře a formuláře informovaného souhlasu, budou uloženy odděleně od studijních záznamů označených kódovým číslem. Všechny lokální databáze budou zabezpečeny přístupovými systémy chráněnými heslem. Formuláře, seznamy, deníky, knihy schůzek a jakékoli další seznamy, které spojují identifikační čísla účastníků s jinými identifikačními informacemi, budou uloženy v samostatném uzamčeném souboru v oblasti s omezeným přístupem. Studijní informace účastníků nebudou zveřejněny mimo studii bez písemného souhlasu účastníka.