Remodulation der Endocannabinoid-Aktivität für die Psychose-Anfälligkeit bei Jugendlichen (EARLY)

STAND DER TECHNIK Unter den Personen mit klinischem Hochrisiko (CHR) für Psychosen entwickeln 30–35 % nach 2–2,5 Jahren eine vollständige Störung, obwohl es bis heute keine geeigneten Instrumente gibt, um vorherzusagen, wer sich auf diese Weise entwickeln wird. Gleichzeitig ist sich die wissenschaftliche Debatte nicht einig, dass eine psychotherapeutische oder pharmakologische Intervention der ersten Wahl zur Verhinderung des Risikos einer Progression im Alter von 6 bis 12 Monaten gelten soll. Dies unterstreicht, wie wichtig es ist, auf diesen ungedeckten klinischen Bedarf durch die weitere Erforschung neuartiger therapeutischer Wirkstoffe zu reagieren. Daher stärken zunehmende Erkenntnisse das therapeutische Potenzial der Modulation des Endocannabinoid-Systems (eCB). Tatsächlich ist das eCB-System nicht nur weithin als Vermittler des dopaminergen und glutamatergen Systems über den Cannabinoidrezeptor 1 (CB1) im Zentralnervensystem (ZNS) bekannt, sondern auch als früh in Psychosen verändert. Zu diesem Zweck hat Cannabidiol (CBD) vielversprechende Ergebnisse bei der Behandlung von Psychosen und CHR gezeigt, insbesondere durch die Regulierung der eCB-Spiegel über die peroxisomenproliferatoraktivierten Rezeptoren (PPARs). Darüber hinaus konzentriert sich die jüngste Forschung auf die Rolle von eCB-ähnlichen Verbindungen, die mit Nicht-CB-Rezeptoren interagieren, um neue mutmaßliche pharmakologische Ziele zu identifizieren. In ähnlicher Weise wurde die Modulation des Darmmikrobioms als möglicher therapeutischer Kandidat im Zusammenhang mit mehreren psychischen Störungen hervorgehoben, beispielsweise der Schizophrenie selbst, deren Schwere der Symptome mit der Vielfalt des Mikrobioms und der Stoffwechselveränderungen der Darm-Hirn-Achse zu korrelieren scheint. Interessanterweise scheinen das erweiterte eCB-System, das als Endocannabinom (eCBome) konzipiert ist, und das Darmmikrobiom eng miteinander verflochten zu sein: Beispielsweise wurde gezeigt, dass eine veränderte eCB-ähnliche Signalübertragung der Verbindung Palmitoylethanolamid (PEA) für die Verbindung zwischen verantwortlich ist Mikrobiota-Vielfalt und Anhedonie/Amotivation.

Es wurde kürzlich gezeigt, dass eine orale PEA-Supplementierung positive Auswirkungen auf gängige Konstrukte der psychischen Gesundheit wie Anhedonie/Amotivation hat, die häufig bei 15–20 % der Allgemeinbevölkerung auftreten, und außerdem vielversprechende therapeutische Ergebnisse als Zusatzbehandlung für Patienten mit Schizophrenie Negativsymptome und akute Manie. Interessanterweise wurde nachgewiesen, dass die Konzentrationen von PEA und anderen Endocannabinoiden (eCBs)/Acylethanolaminen (AEs) im peripheren Blut bei Personen am CHR für Psychose- und Schizophreniepatienten erhöht sind und bei Personen mit einer persönlichen Vorgeschichte von Kindesmisshandlung oder Drogenmissbrauch weiter moduliert werden. Orales PEA hat in zahlreichen klinischen Studien mit über 1000 Personen mit Dosen von 300–1200 mg pro Tag sowohl in gesunden als auch in kranken Bevölkerungsgruppen eine gut dokumentierte Sicherheit und Verträglichkeit gezeigt. Akute orale PEA-Toxizitätsstudien haben einen LD50-Wert von > 2000 mg/kg Körpergewicht gezeigt, während 14- und 90-tägige Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe einen Wert ohne beobachtete schädliche Wirkung von > 1000 mg/kg Körpergewicht pro Tag ergaben.

Aufgrund seiner Natur als endogener Autakoid und essentieller Bestandteil der menschlichen Ernährung weist PEA nahezu keine bekannten oder potenziellen schädlichen Wirkungen auf.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DES PROJEKTS 2.1. BEGRÜNDUNG DER AKTUELLEN STUDIE

Der Hauptzweck der vorliegenden Studie besteht darin, das Fehlen einer wirksamen Behandlung für Personen mit einem Risiko für die Entwicklung einer Psychose (klinisches Hochrisiko (CHR) für Psychosepatienten) zu untersuchen, was als großer ungedeckter klinischer Bedarf für diese Gruppe angesehen werden kann der Patienten. Wir werden daher eine von Forschern initiierte Proof-of-Concept-Studie (Phase-2-Pilotstudie) durchführen, mit dem Ziel, Folgendes zu untersuchen:

(i) Die Fähigkeit von Palmitoylethanolamid (PEA), subtile psychotische und Angstsymptome bei CHR-Patienten zu lindern; (ii) PEA-Sicherheit und Verträglichkeit; (iii) Die biologische Grundlage der PEA-Wirkung.

2.2. TESTZIELE

Zu bewerten:

(i) Die Machbarkeit der Identifizierung und Einwilligung von CHR-Patienten in eine Studie mit PEA; (ii) Die Wirksamkeit von PEA bei der Linderung abgeschwächter psychotischer Symptome (APS) bei CHR-Patienten; (iii) ob eine anhaltende PEA-Behandlung von CHR-Patienten über einen Zeitraum von mindestens 12 Wochen gut vertragen wird; (iv) Die biologischen Mechanismen, die den positiven Wirkungen von PEA bei CHR-Patienten zugrunde liegen (z. B. Modulation des Endocannabinoid-Systems (eCB), immunologische Reaktion, metabolischer Fingerabdruck, Zusammensetzung des Darmmikrobioms).

- Ziel (i)

Fragen zur Machbarkeit:

In den ersten 12 Monaten nach der Rekrutierung des ersten Patienten werden wir beurteilen, ob:

(i) Mindestens 20 geeignete Patienten haben der Aufnahme in die Studie zugestimmt; (ii) Mindestens 80 % der rekrutierten Patienten haben die 12-wöchige Nachuntersuchung abgeschlossen;

Machbarkeitsendpunkte:

(i) Anzahl der einwilligenden Probanden; (ii) Anteil der Teilnehmer, die die 12-wöchige Nachuntersuchung abgeschlossen haben.

- Ziel (ii)

Forschungsfragen:

Unsere primäre klinische Forschungsfrage ist, ob PEA wie üblich zur Behandlung bei CHR-Patienten hinzugefügt wird:

(i) Verbessert APS;

Unsere sekundären klinischen Forschungsfragen sind, ob PEA zusätzlich zur üblichen Behandlung (TAU) bei CHR-Patienten hinzugefügt wird:

(ii) Verbessert das APS in dem Maße, dass Patienten die diagnostischen Kriterien für den CHR-Zustand nicht mehr erfüllen; (iii) Lindert den mit psychotischen Symptomen verbundenen Stress; (iv) Verbessert Angstsymptome; (v) Verbessert das Sozial- und Rollenverhalten.

Primäre Endpunkte:

Schweregrad der psychotischen Symptome, gemessen anhand der Comprehensive Assessment of At-Risk Mental State (CAARMS).

Sekundäre Endpunkte:

(i) Stress im Zusammenhang mit psychotischen Symptomen, gemessen mit dem CAARMS; (ii) Schwere der Angstsymptome, bewertet anhand der Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS); (iii) Der Grad der Beeinträchtigung der globalen Funktionsfähigkeit, bewertet anhand der Sozial- und Rollenfunktionsskala; (iv) Klinische Remission, definiert als Nichterfüllung der APS-Kriterien; (v) Gesamt-CAARMS-Score. Alle Studienendpunkte für die 12-wöchige klinische Studie werden durch den Vergleich von Nachuntersuchungen (FUP) und dem Ausgangswert bewertet. Bei den Teilnehmern, die die 24-wöchige Verlängerungsphase fortsetzen, wird die Veränderung (FUP-Besuch minus Ausgangswert) in der Schwere der psychotischen Symptome, gemessen mit dem CAARMS, mit der Gruppe derjenigen verglichen, die bereit sind, PEA abzubrechen und mit TAU ​​fortzufahren.

- Ziel (iii)

Sicherheitsfragen:

Wir werden beurteilen, ob eine dauerhafte PEA-Behandlung gut vertragen wird und nur minimale Nebenwirkungen aufweist.

Sicherheitsendpunkte:

Häufigkeit unerwünschter Wirkungen während des Studienzeitraums, gemessen anhand der UKU-Bewertungsskala für Nebenwirkungen.

2.3. TEILNEHMER

- Auswahl der Teilnehmer: An der vorgeschlagenen Single-Center-Studie wird eine universitäre klinische Forschungseinrichtung in Italien beteiligt sein. Die Teilnehmer werden in das interne Pilotprojekt aufgenommen, das in die offene Studie übergeht. Patienten, die Interesse an der Studie bekunden und von ihren klinischen Teams festgestellt haben, dass sie an einer CHR mit APS leiden, werden von Studienforschern angesprochen und erhalten ein Patienteninformationsblatt. Diejenigen, die einer Teilnahme an der Studie zustimmen, werden zu einem Screening-Besuch eingeladen.

- Heterogenität bei CHR: CHR-Patienten sind eine heterogene Gruppe, die drei Untergruppen von Patienten umfasst, die anhand standardisierter und international anerkannter CAARMS-Kriterien eingeteilt werden: (i) APS-Personen, (ii) Personen mit „kurzen begrenzten intermittierenden psychotischen Symptomen“ (BLIPS) und (iii) Personen, die zur Untergruppe „Schwachstelle“ gehören. Da die vorliegende Studie in erster Linie darauf ausgelegt ist, die Wirkung von PEA auf die Symptome des CHR-Zustands zu bewerten und die klinische Homogenität zu unterstützen, werden wir uns auf die CHR-APS-Untergruppe von Patienten konzentrieren, die am stärksten symptomatisch sind, mit Ausnahme der beiden anderen Gruppen in der Screening-Phase. CHR-APS-Patienten stellen die größte Mehrheit (mindestens 80 %) der CHR-Patienten dar, die von psychiatrischen Diensten behandelt werden.

2.4. INTERVENTION

- Testmedikation: Orales Palmitoylethanolamid (PEA; 600 mg pro Tag) in Tablettenform. Die PEA wird von einem Pharmaunternehmen eingeholt, das unter den Bedingungen einer guten Herstellungspraxis arbeitet und über eine entsprechende Zertifizierung verfügt. Die auf den PEA-Etiketten dargestellten Informationen entsprechen den geltenden nationalen und lokalen Vorschriften.

- Dosierungsschema: PEA soll während der 12-wöchigen Anfangsphase der Studie einmal täglich (600 mg pro Tag) zu den Mahlzeiten oral eingenommen werden. Während der 24-wöchigen Verlängerungsphase der Studie soll das Prüfmedikament einmal täglich bis zweimal täglich (600–1200 mg pro Tag) eingenommen werden, basierend auf der klinischen Beurteilung der bisher erzielten Verbesserung, etwa zu den Mahlzeiten. Jeder Teilnehmer wird maximal 36 Wochen lang einer PEA-Behandlung unterzogen. Die auf den Etiketten der PEA enthaltenen Informationen entsprechen den geltenden nationalen und lokalen Vorschriften.

- Medikamentenrisiken: Als Nahrungsergänzungsmittel/Nutrazeutikum kann PEA ohne ärztliche Verschreibung in Apotheken gekauft werden. Obwohl unbekannte Risiken nicht ausgeschlossen werden können, wurden schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, einschließlich einer Überdosierung, nicht dokumentiert.

- Arzneimittelverantwortung: Für die Abgabe des Studienprodukts können studienspezifische Rezepte verwendet werden. Das Studienmedikament darf nur von qualifizierten Ärzten verschrieben werden, denen diese Rolle im Protokoll der Studiendelegation eindeutig zu entnehmen ist. Nur vom Principal Investigator (PI) benannte Personen dürfen Medikamente abholen. Nur für diese Studie bereitgestelltes PEA kann gegen die studienspezifische Verschreibung abgegeben werden. Es werden vollständige Aufzeichnungen über die Verantwortlichkeit erstellt, einschließlich der Aufzeichnung der Charge, des Verfallsdatums, der Personen, die das Rezept abgeben/überprüfen, der Menge und des Datums der Arzneimittelrückgaben sowie der leeren Verpackung. Ohne die Genehmigung des Privatdetektivs wird nichts zerstört.

- Lagerung der Studienmedikation: PEA wird gemäß den örtlichen Vorschriften bei Raumtemperatur (< 25 °C) und nicht im Kühlschrank aufbewahrt. Es wird an einem sicheren Ort abseits anderer Behandlungen aufbewahrt und deutlich für diese Studie gekennzeichnet.

- Entfernung der Studienmedikation außerhalb des Verfallsdatums/bei Abschluss der Studie und Vernichtung: Das Verfallsdatum wird immer auf der Studienmedikation angegeben. Studienmedikamente außerhalb des Verfallsdatums werden nicht abgegeben und werden, vorbehaltlich einer Genehmigung, fortlaufend vernichtet.

- Rücktritt von Probanden: Gemäß der Erklärung von Helsinki haben alle Teilnehmer das Recht, jederzeit und ohne Angabe von Gründen aus der Studie auszusteigen, unbeschadet ihrer künftigen medizinischen Versorgung, und werden vor ihrer Einwilligung darüber informiert. Der Rücktritt eines Teilnehmers wird nur im Hinblick auf den Abbruch der Studienbehandlung und die Fortsetzung der Nachuntersuchungen besprochen. Sollte der Patient einen vollständigen Ausstieg aus der Studie beantragen, wird die Entscheidung respektiert. Es werden alle angemessenen Anstrengungen unternommen, um den Grund für den Abbruch zu ermitteln, auch wenn die Patienten nicht verpflichtet sind, Erklärungen abzugeben. Bereits erhobene Daten werden aufbewahrt und in die Endauswertung einbezogen. Der Prüfer selbst kann Teilnehmer auch aus verschiedenen Gründen zurückziehen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden: Protokollverstöße, zwischenzeitliche Erkrankungen, unerwünschte Ereignisse, schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, vermutete unerwartete schwerwiegende Nebenwirkungen, administrative Gründe, Teilnahme an der Studie, die sich auf ihren Verlauf auswirkt Pflege, symptomatische Verschlechterung. Im letzteren Fall werden die Patienten nach dem gleichen Zeitplan an Forschungsbeurteilungen weiterverfolgt wie diejenigen, die an der Studie teilnehmen, bis sie die 12-wöchige Nachbeobachtungszeit abgeschlossen haben oder bis sie zu einer echten Psychose übergehen (je nachdem, was früher eintritt). Bei CHR-Patienten, bei denen es zu einer ersten Episode einer Psychose (offene Psychose) kommt, brechen sie die Studienintervention ab, gelten als Behandlungsversagen und werden nur auf Sicherheitsergebnisse untersucht, bis sie die 12-wöchige Nachbeobachtung abgeschlossen haben Zeitraum.

- Einhaltung der Probanden: Bei den FUP-Besuchen 1, 2, 3 und 4 werden Pillenzählungen durchgeführt, um die Einhaltung der PEA-Behandlung zu beurteilen. Patienten gelten als konform, wenn die Anzahl der Pillen mehr als 50 % der erwarteten eingenommenen Anzahl beträgt. Patienten, bei denen festgestellt wird, dass sie die Medikation nicht einhalten, werden als Protokollabweichler kodiert.

- Begleitmedikation: Basierend auf der Krankengeschichte der Teilnehmer ist der gleichzeitige Bedarf an Psychopharmaka ein Ausschlusskriterium für die Studie, mit Ausnahme von Patienten, die sich einer stabilen Monotherapie mit selektivem Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) unterziehen (mindestens 8 Monate). Patienten, die während der Behandlungsphase eine weitere Behandlung mit anderen Klassen psychotroper Medikamente benötigen, können vom Studienleiter aus der Studie ausgeschlossen werden. Eine sehr kurzfristige Behandlung mit Notfallmedikamenten, die während der Studie nachweislich eine sedierende oder beruhigende Wirkung haben (z. B. Benzodiazepine), kann zulässig sein. Während der gesamten Studie können die Prüfer alle anderen begleitenden Medikamente oder Behandlungen verschreiben, die für eine angemessene unterstützende Pflege als notwendig erachtet werden. Es wird ein Protokoll geführt, in dem alle während der Behandlungsphase eingenommenen Begleitmedikamente aufgeführt werden.

2.5. BESUCHSBEWERTUNG

Die folgenden Besuchsbewertungen werden durchgeführt:

- Erster Screening-Besuch: Dieser findet etwa eine Woche vor dem zweiten Screening-Besuch und zwei bis drei Wochen vor dem Basisbesuch statt. Zunächst wird eine Einverständniserklärung derjenigen eingeholt, die an der Studie teilnehmen möchten. Einwilligende Patienten werden dann mithilfe des CAARMS anhand der Einschluss- und Ausschlusskriterien der Studie überprüft und Informationen zu ihrer Krankengeschichte und Informationen zum Substanzgebrauch gesammelt. Personen, die die Kriterien erfüllen, werden von angestellten oder delegierten Ermittlern rekrutiert. Außerdem wird die Zustimmung aller untersuchten Teilnehmer zur Entnahme von Plasma-/Serum-/Urin-/Stuhlproben für routinemäßige biochemische und hämatologische, Endocannabinoid-, Immun-, Stoffwechsel- und Darmmikrobiomanalysen eingeholt. Es wird die Zustimmung zur Analyse von Screening-Daten sowie zur langfristigen Nachverfolgung über die Ergebnisse der Studie hinaus eingeholt und die Daten der Teilnehmer mit routinemäßig erfassten Datenquellen wie Krankenhaus-Episodenstatistiken und Aufzeichnungen von Hausärzten verknüpft.

- Zweiter Screening-Besuch: Dieser findet ein bis zwei Wochen vor dem Basisbesuch statt. Es werden Sicherheitsblut- und Urinproben (für routinemäßige Biochemie und Hämatologie) entnommen, körperliche Untersuchungen und Vitalfunktionen werden aufgezeichnet.

- Basisbesuch (Tag 0): Nach zufriedenstellendem Abschluss des Screenings werden Basismessungen (CAARMS, HADS, Global Functioning), körperliche Untersuchung, Blut- und Stuhlproben für Endocannabinom (eCBome), Immun-, Stoffwechsel- und Darmmikrobiota-Analysen durchgeführt erfasst . Den Patienten wird PEA verschrieben und das Medikament wird abgegeben. Nebenwirkungen werden ebenfalls anhand der UKU-Bewertungsskala für Nebenwirkungen bewertet.

- FUP-Besuch 1 (Woche 4 ± 7 Tage, ungefähr Tag 28): Dieser Besuch wird im ersten Monat durchgeführt und umfasst klinische Bewertungen (CAARMS, HADS, Global Functioning), Blut- und Stuhlproben für eCBome, Immun-, Stoffwechsel-, und Darmmikrobiota-Analysen, Überwachung der Compliance, Nebenwirkungen, unerwünschten Ereignissen und Abgabe von Studienmedikamenten.

- FUP-Besuch 2 (Woche 12 ± 14 Tage, ca. Tag 84): Dieser Besuch wird im 3. Monat durchgeführt und umfasst klinische Maßnahmen (CAARMS, HADS, Global Functioning), körperliche Untersuchung, Sicherheitsblut- und Urinproben, Blut und Stuhl Probenahme für eCBome-, Immun-, Stoffwechsel- und Darmmikrobiota-Analysen, Überwachung der Compliance, Nebenwirkungen, unerwünschten Ereignissen und Abgabe von Studienmedikamenten.

- FUP-Besuch 3 (Woche 24 ± 14 Tage, ungefähr Tag 168): Dieser Besuch wird im 6. Monat bei denjenigen durchgeführt, die in der Verlängerungsphase eingeschrieben sind, und umfasst klinische Bewertungen (CAARMS, HADS, Global Functioning) sowie Blut- und Stuhlproben für eCBome-, Immun-, Stoffwechsel- und Darmmikrobiota-Analysen, Überwachung der Compliance, Nebenwirkungen, unerwünschten Ereignissen und Abgabe von Studienmedikamenten.

- FUP-Besuch 4 (Woche 36 ± 14 Tage, ungefähr am Tag 252): Dieser Besuch wird im 9. Monat bei denjenigen durchgeführt, die in der Verlängerungsphase eingeschrieben sind, und umfasst klinische Maßnahmen (CAARMS, HADS, Global Functioning), körperliche Untersuchung, Sicherheit Blut- und Urinproben, Blut- und Stuhlproben für eCBome-, Immun-, Stoffwechsel- und Darmmikrobiota-Analysen, Überwachung von Compliance, Nebenwirkungen, unerwünschten Ereignissen und Abgabe von Studienmedikamenten.

- Labortests: Klinische Labormaßnahmen: Bluttests für Hämatologie (vollständiges Blutbild und Hämoglobin), Biochemie (Harnstoff und Elektrolyte, Leberfunktionstest, Lipidprofil) und Charakterisierung des Immunprofils werden im Rekrutierungszentrum für klinische Forschung gemäß durchgeführt ihr Standardverfahren. Die Blutergebnisse werden ausgedruckt und als Quelle im Patientenordner abgelegt. Es werden Serumproben zur Durchführung eines metabolischen Fingerabdrucks mittels Raman-Spektroskopie sowie Blut- und Stuhlproben zur Messung der Konzentrationen von eCBome-Mediatoren und zur Bestimmung der mikrobiellen Zusammensetzung im Stuhl mittels Next Generation Sequencing (NGS) von 16SRNA und Shotgun-Metagenomik-Methoden versendet an spezialisierte Beratungsstellen, wo sie gespeichert und ausgewertet werden.

2.6. PROBENGRÖSSE

- Vorgeschlagene Stichprobengröße: Unser Ziel ist die Aufnahme von 20 Patienten innerhalb von 12 Monaten nach Beginn der Rekrutierung.

- Begründung der Stichprobengröße: Die Anzahl stimmt mit den vorgeschlagenen Stichprobengrößen für Pilotstudien überein und wird als ausreichend erachtet, um die Ergebnisse der Machbarkeit zu bewerten. Für die Pilotstudie wurde keine Stichprobengrößenberechnung implementiert.

2.7. METHODEN – Datenerfassung, -verwaltung und -archivierung: Die Bewertung und Erfassung von Basis-, Ergebnis- und anderen Studiendaten erfolgt gemäß dem Flussdiagramm der Besuchsbewertungen. Im Falle eines Abbruchs der Studienintervention werden trotzdem Follow-up-Daten erhoben, es sei denn, ein Teilnehmer äußert den Wunsch, vollständig aus der Studie zurückgezogen zu werden. Alle Datenquellen werden in Form eines Papier-Quelldatenarbeitsblatts (SDW) gespeichert. Diese werden vor Ort unter der Obhut des rekrutierenden und einwilligenden Standort-PI verwaltet. Die gesammelten Daten werden auf Papier-SDW gespeichert, die anschließend von zugelassenen Mitgliedern des Studienteams in einem rund um die Uhr zugänglichen elektronischen Dateneingabesystem aufgezeichnet werden, das vom Rekrutierungszentrum für klinische Forschung an der ASUFC und der Universität Udine gehostet wird und der Dateneingabe zustimmt parallel zur Teilnehmeranmeldung und Besichtigungen. Am Ende des Versuchs hat das Studienteam die Datenabfragen geklärt und beantragt, den Benutzerzugriff zu entfernen, um sicherzustellen, dass der endgültige Datensatz nicht geändert werden kann. SDWs, elektronische Daten und der abschließende statistische Bericht werden archiviert. Es werden Systeme vorhanden sein, um das Datenerfassungssystem vor dauerhaftem Verlust zu schützen und die Wiederherstellung und Wiederherstellung im Falle eines solchen Verlusts zu ermöglichen.

- Datenüberprüfung, statistische Überwachung und Analyse: Zu Beginn der Studie wird ein strukturierter Datenüberprüfungsplan vereinbart und vom leitenden Statistiker des Forschungsteams entwickelt. Die Daten werden auf Konsistenz zwischen papierbasierten und elektronischen Eingabesystemen überprüft. Die statistische Überwachung umfasst den Schweregrad des Patienten, eventuelle Entnahmen, Basisdaten, FUP-Besuchsdaten und UE. Das Forschungsteam wird in den frühen Phasen der Studie und bevor der Chefstatistiker Daten zusammenfasst, einen statistischen Analyseplan genehmigen. Für jedes Machbarkeitsergebnis werden Proportionen dargestellt. Zwischenanalysen sind nicht geplant. Der Chefstatistiker führt statistische Analysen durch und interpretiert sie. Unsere primäre Analyse umfasst ein verallgemeinertes lineares Modell mit der Schwere der psychotischen CAARMS-Symptome als abhängigem Maß und der Zeit als wiederholtem Maß innerhalb des Subjekts. Uns interessiert, ob die PEA-Behandlung im Laufe der Zeit einen signifikanten Nutzen bringt. CAARMS-Belastung und Gesamtpunktzahl sowie HADS-Bewertungen werden auf ähnliche Weise analysiert. Wir werden auch gepaarte t-Tests basierend auf Basis- und Endpunktbewertungen durchführen, um Messungen des CAARMS-Schweregrades und sekundäre Messungen zu untersuchen. Es werden die Häufigkeit von Nebenwirkungen sowie die Gründe für den Abbruch der Studie angegeben.

- Fehlende Daten: Wir gehen davon aus, dass aus der Studie ausgeschlossene Patienten zufällig fehlen und nur sehr wenige Teilnehmer ihre Einwilligung widerrufen. Alle Patienten mit mindestens einem Post-Baseline-Ergebnismaß würden in jede Analyse einbezogen. Nichtsdestotrotz werden Muster fehlender Daten untersucht, um Hinweise darauf zu finden, dass Daten zufällig fehlen. Deren Auswirkungen auf die Analyse werden durch die Einführung von Imputationsmethoden berücksichtigt.

2.8. ETHIK

- Ethik und behördliche Genehmigungen: Die Studie wird in Übereinstimmung mit den Grundsätzen der Deklaration von Helsinki (1996), den Grundsätzen der Guten Klinischen Praxis (GCP) und allen geltenden behördlichen Anforderungen durchgeführt. Dieses Protokoll und zugehörige Dokumente werden zur Prüfung an die örtliche Forschungsethikkommission (REC) übermittelt.

- Einwilligung vor dem Screening: Diejenigen, die Interesse an der Studie bekunden, werden von ihren Beratern an das Rekrutierungszentrum für klinische Forschung verwiesen. Beim Screening stellen die Prüfärzte die Studie vor und stellen den Patienten ausführliche Patienteninformationsblätter (PIS) zur Verfügung. Zugelassene qualifizierte Ärzte besprechen die Studie mit den Patienten im Lichte der im PIS bereitgestellten Informationen und geben den Teilnehmern ausreichend Zeit, die bereitgestellten Informationen zu verstehen, bevor sie diejenigen, die bereit sind, an der Studie teilzunehmen, um eine schriftliche Einverständniserklärung bitten.

- Biologische Proben: Die Entnahme routinemäßiger Blutproben, Urinproben, Stuhlproben und die Genotypisierung werden speziell durch die Einholung von Ad-hoc-Einwilligungen für biologische Materialien behandelt. Nach der Entnahme im Forschungsrekrutierungszentrum werden die gewonnenen Blutproben für die Hämatologie, Biochemie und Charakterisierung des Immunprofils vom Studienforschungsteam zur Analyse an das örtliche Labor geliefert. Blut- und Stuhlproben, die zur Durchführung eines metabolischen Fingerabdrucks, zur Messung der Konzentrationen von eCBome-Mediatoren und zur Bestimmung der mikrobiellen Zusammensetzung entnommen werden, werden in örtlichen Einrichtungen unter angemessenen Bedingungen (-80 °C) gelagert und dann zur anschließenden Analyse an spezialisierte Beratungszentren versandt .

2.9. VERTRAULICHKEIT Alle studienbezogenen Informationen werden sicher am Studienort gespeichert. Alle Teilnehmerinformationen werden in verschlossenen Aktenschränken in Bereichen mit eingeschränktem Zugang gespeichert. Alle Laborproben, Berichte, Datenerfassungs-, Prozess- und Verwaltungsformulare werden nur zur Wahrung der Vertraulichkeit der Teilnehmer durch eine codierte Identifikationsnummer (ID) identifiziert. Alle Aufzeichnungen, die Namen oder andere persönliche Identifikatoren enthalten, wie z. B. Ortungsformulare und Einverständniserklärungen, werden getrennt von den durch die Codenummer identifizierten Studienaufzeichnungen gespeichert. Alle lokalen Datenbanken werden mit passwortgeschützten Zugangssystemen gesichert. Formulare, Listen, Logbücher, Terminkalender und alle anderen Einträge, die Teilnehmer-ID-Nummern mit anderen identifizierenden Informationen verknüpfen, werden in einer separaten, gesperrten Datei in einem Bereich mit eingeschränktem Zugriff gespeichert. Die Studieninformationen der Teilnehmer werden ohne die schriftliche Genehmigung des Teilnehmers nicht außerhalb der Studie veröffentlicht.