Remodulação da atividade endocanabinóide para responsabilidade por psicose em jovens (EARLY)

ESTADO DA ARTE Entre os indivíduos com alto risco clínico (CHR) para psicose, 30-35% desenvolverão um distúrbio completo após 2-2,5 anos, embora até o momento não existam ferramentas adequadas para prever quem irá evoluir desta forma. Ao mesmo tempo, o debate científico não é unânime em decretar qualquer intervenção psicoterapêutica ou farmacológica de primeira escolha para prevenir o risco de progressão aos 6-12 meses, destacando a importância de responder a esta necessidade clínica não satisfeita através da exploração de novos agentes terapêuticos. Como tal, evidências crescentes fortalecem o potencial terapêutico da modulação do sistema endocanabinóide (eCB). Na verdade, o sistema eCB não só foi amplamente reconhecido como um mediador dos sistemas dopaminérgico e glutamatérgico através do receptor canabinóide 1 (CB1) no sistema nervoso central (SNC), mas também como alterado precocemente na psicose. Para este fim, o canabidiol (CBD) tem mostrado resultados promissores como tratamento tanto para a psicose como para a CHR, especialmente através da regulação dos níveis de eCBs através dos receptores activados por proliferadores de peroxissoma (PPARs). Além disso, pesquisas recentes concentraram-se no papel dos compostos semelhantes ao eCB interagindo com receptores não-CB, a fim de identificar novos alvos farmacológicos putativos. Da mesma forma, a modulação do microbioma intestinal tem sido enfatizada como um possível candidato terapêutico no contexto de diversos transtornos mentais, como a própria esquizofrenia, cuja gravidade dos sintomas parece estar correlacionada à diversidade do microbioma e às alterações metabólicas do eixo intestino-cérebro. Curiosamente, o sistema eCB ampliado, concebido como endocanabinoma (eCBome), e o microbioma intestinal parecem estar estritamente interligados: por exemplo, a sinalização alterada do composto semelhante ao eCB palmitoiletanolamida (PEA) demonstrou ser responsável pela ligação entre diversidade da microbiota e anedonia/amotivação.

Demonstrou-se recentemente que a suplementação oral de PEA produz efeitos benéficos sobre construções dimensionais comuns de saúde mental, como anedonia/amotivação, que são comumente experimentadas por 15-20% da população em geral, bem como resultados terapêuticos promissores como tratamento adjuvante para pacientes com esquizofrenia. sintomas negativos e mania aguda. Curiosamente, foi comprovado que os níveis sanguíneos periféricos de PEA e outros endocanabinoides (eCBs)/aciletanolaminas (AEs) estão elevados em indivíduos no CHR para pacientes com psicose e esquizofrenia, sendo modulados ainda mais naqueles com histórico pessoal de maus-tratos infantis ou uso indevido de substâncias. A PEA oral demonstrou segurança e tolerabilidade bem documentadas em numerosos ensaios clínicos com mais de 1.000 indivíduos com doses de 300-1.200 mg por dia, tanto em populações saudáveis ​​como doentes. Estudos de toxicidade oral aguda de PEA mostraram LD50 > 2.000 mg/Kg de peso corporal, enquanto estudos de toxicidade de dose repetida de 14 e 90 dias relataram que seu nível de efeito adverso não observado é > 1.000 mg/Kg de peso por dia.

Sua natureza como um autacóide endógeno e um composto essencial da dieta humana torna a PEA quase desprovida de efeitos adversos conhecidos ou potenciais.

DESCRIÇÃO DETALHADA DO PROJETO 2.1. JUSTIFICATIVA PARA O ESTUDO ATUAL

O principal objetivo do presente estudo é abordar a ausência de um tratamento eficaz para indivíduos em risco de desenvolvimento de psicose (alto risco clínico (CHR) para pacientes com psicose), o que pode ser considerado uma importante necessidade clínica não atendida para este grupo de pacientes. Assim, realizaremos um estudo de prova de conceito iniciado pelo investigador (Estudo Piloto de Fase 2), com o objetivo de examinar:

(i) capacidade da palmitoiletanolamida (PEA) de aliviar sintomas psicóticos e de ansiedade sutis em pacientes com RHC; (ii) segurança e tolerabilidade da PEA; (iii) A base biológica do efeito PEA.

2.2. OBJETIVOS DO TESTE

Avaliar:

(i) A viabilidade de identificar e consentir pacientes com CHR em um ensaio com PEA; (ii) A eficácia da PEA no alívio dos sintomas psicóticos atenuados (APS) em pacientes com RHC; (iii) Se o tratamento sustentado com PEA é bem tolerado pelos pacientes com CHR durante um período de pelo menos 12 semanas; (iv) Os mecanismos biológicos que sustentam os efeitos benéficos da PEA em pacientes com CHR (por exemplo, modulação do sistema endocanabinóide (eCB), resposta imunológica, impressão digital metabólica, composição do microbioma intestinal).

- Objetivo (i)

Perguntas de viabilidade:

Durante os primeiros 12 meses a partir do primeiro paciente recrutado, avaliaremos se:

(i) Um mínimo de 20 pacientes elegíveis consentiram em ser incluídos no estudo; (ii) Pelo menos 80% dos pacientes recrutados completaram o acompanhamento de 12 semanas;

Pontos finais de viabilidade:

(i) Número de sujeitos que deram consentimento; (ii) Proporção de participantes que completaram o acompanhamento de 12 semanas.

- Objetivo (ii)

Questões de pesquisa:

Nossa principal questão de pesquisa clínica é se a PEA foi adicionada ao tratamento usual em pacientes com CHR:

(i) Melhora a APS;

Nossas questões secundárias de pesquisa clínica são se a PEA foi adicionada ao tratamento usual (TAU) em pacientes com CHR:

(ii) Melhora a APS na medida em que os pacientes deixam de satisfazer os critérios diagnósticos para o estado de CHR; (iii) Alivia o sofrimento associado aos sintomas psicóticos; (iv) Melhora os sintomas de ansiedade; (v) Melhora o funcionamento social e de papéis.

Pontos de extremidade primários:

Gravidade dos sintomas psicóticos medida usando a Avaliação Abrangente do Estado Mental em Risco (CAARMS).

Pontos de extremidade secundários:

(i) Angústia associada a sintomas psicóticos, medida através do CAARMS; (ii) Gravidade dos sintomas de ansiedade avaliada pela Escala Hospitalar de Ansiedade e Depressão (HADS); (iii) O nível de funcionamento global prejudicado avaliado através da Escala de Funcionamento Social e de Papel; (iv) Remissão clínica, definida como o não cumprimento dos critérios da APS; (v) Pontuação total do CAARMS. Todos os desfechos do estudo para o ensaio clínico de 12 semanas serão avaliados comparando as visitas de acompanhamento (FUP) e a linha de base. Para os participantes que continuam na fase de extensão de 24 semanas, a mudança (visita FUP menos linha de base) na gravidade dos sintomas psicóticos medidos usando o CAARMS será comparada com o grupo daqueles dispostos a descontinuar a PEA e continuar com o TAU.

- Objetivo (iii)

Perguntas de segurança:

Avaliaremos se o tratamento sustentado com PEA é bem tolerado, com efeitos colaterais mínimos.

Pontos finais de segurança:

Incidência de efeitos adversos durante o período do estudo, medida usando a escala de avaliação de efeitos colaterais UKU.

2.3. PARTICIPANTES

- Seleção dos participantes: O estudo de centro único proposto envolverá um centro universitário de pesquisa clínica na Itália. Os participantes serão inscritos no piloto interno, que progredirá para o ensaio aberto. Os pacientes que manifestarem interesse no estudo e forem identificados como portadores de CHR com APS por suas equipes clínicas serão abordados pelos pesquisadores do estudo e receberão uma ficha de informações do paciente. Aqueles que concordarem em participar do estudo serão convidados para uma visita de triagem.

- Heterogeneidade na CHR: os pacientes com CHR são um grupo heterogêneo, incluindo três subgrupos de pacientes envolvidos usando critérios CAARMS padronizados e reconhecidos internacionalmente em: (i) indivíduos com SAF, (ii) indivíduos com 'sintomas psicóticos intermitentes breves e limitados' (BLIPS) e (iii) indivíduos incluídos no subgrupo Vulnerabilidade. Sendo o presente estudo desenhado principalmente para avaliar o efeito da PEA sobre os sintomas do estado de CHR e para apoiar a homogeneidade clínica, focaremos no subgrupo de pacientes CHR-APS, que são os mais gravemente sintomáticos, excluindo os outros dois grupos na fase de triagem. Os pacientes CHR-APS representam a maior maioria (pelo menos 80%) dos pacientes CHR tratados por serviços de saúde mental.

2.4. INTERVENÇÃO

- Medicamento experimental: Palmitoiletanolamida oral (PEA; 600 mg por dia) em forma de comprimido. A PEA será obtida por uma empresa farmacêutica que opere em condições de boas práticas de fabricação e com certificação apropriada. As informações apresentadas nos rótulos da PEA estarão em conformidade com os regulamentos nacionais e locais aplicáveis.

- Regime de dosagem: a PEA deve ser tomada por via oral uma vez ao dia (600 mg por dia) próximo às refeições durante a fase inicial de 12 semanas do estudo. Durante a fase de extensão de 24 semanas do estudo, a medicação experimental deve ser tomada de uma vez por dia até duas vezes por dia (600-1200 mg por dia), com base no julgamento clínico da melhoria obtida até o momento, perto da hora das refeições. Cada participante será submetido ao tratamento PEA por no máximo 36 semanas. As informações apresentadas nos rótulos da PEA estarão em conformidade com os regulamentos nacionais e locais aplicáveis.

- Riscos de medicação: Por ser um suplemento alimentar/nutracêutico, a PEA pode ser adquirida em farmácias sem receita médica. Embora não possam ser excluídos riscos desconhecidos, não foram documentados acontecimentos adversos graves, incluindo sobredosagem.

- Responsabilidade de medicamentos: prescrições específicas do estudo podem ser usadas para dispensar o produto do estudo. A medicação do estudo só pode ser prescrita por médicos qualificados, com esta função claramente definida no registro de delegação do estudo. Somente pessoas designadas pelo Investigador Principal (PI) podem coletar medicamentos. Somente a PEA fornecida para este estudo pode ser dispensada mediante prescrição específica do estudo. Serão preenchidos registros completos de prestação de contas, incluindo registro do lote, prazo de validade, pessoas dispensando/verificando a prescrição, quantidade e data de devolução do medicamento, embalagens vazias. Nada é destruído sem autorização do PI.

- Armazenamento da medicação do estudo: a PEA será armazenada em temperatura ambiente (<25 °C) e não na geladeira, em conformidade com as regulamentações locais. Ele será armazenado em uma área segura, longe de outros tratamentos e claramente marcada para este estudo.

- Remoção do medicamento do estudo fora do prazo de validade/na conclusão do ensaio e destruição: O prazo de validade será sempre informado no medicamento do estudo. A medicação do estudo fora do prazo de validade não será dispensada e será destruída, mediante autorização, de forma contínua.

- Retirada de Sujeitos: De acordo com a Declaração de Helsinque, todos os participantes terão o direito de retirar-se do estudo a qualquer momento sem indicar qualquer motivo, sem qualquer prejuízo aos seus futuros cuidados médicos, e serão informados como tal antes do consentimento. A retirada de um participante será discutida apenas em termos de descontinuação do tratamento do estudo e continuação das visitas de acompanhamento. Caso o paciente solicite a retirada total do estudo, a decisão será respeitada. Serão feitos todos os esforços razoáveis ​​para determinar o motivo da interrupção, embora os pacientes não sejam obrigados a dar quaisquer explicações. Os dados já coletados serão mantidos e incluídos na análise final. O próprio investigador também pode retirar os participantes por vários motivos, incluindo, mas não se limitando aos seguintes: violações do protocolo, doenças intercorrentes, eventos adversos, eventos adversos graves, suspeita de reações adversas graves inesperadas, razões administrativas, participação no ensaio que afete a sua continuidade. cuidados, piora sintomática. Neste último caso, os pacientes serão acompanhados com o mesmo cronograma de avaliações de pesquisa daqueles que continuam no estudo, até completarem o período de acompanhamento de 12 semanas ou até progredirem para psicose franca (o que ocorrer primeiro). No caso de pacientes com CHR que apresentem progressão para um primeiro episódio de psicose (psicose franca), eles sairão da intervenção do estudo, serão considerados como falha do tratamento e serão avaliados apenas quanto aos resultados de segurança até completarem o acompanhamento de 12 semanas período.

- Conformidade do sujeito: a contagem de comprimidos será realizada nas visitas 1, 2, 3 e 4 da FUP, a fim de avaliar a conformidade com o tratamento PEA. Os pacientes serão definidos como cumpridores na presença de uma contagem de comprimidos superior a 50% do número esperado tomado. Os pacientes definidos como não cumpridores da medicação serão codificados como desviantes do protocolo.

- Medicação concomitante: com base na história clínica dos participantes, a necessidade concomitante de medicação psicotrópica é um critério de exclusão para o estudo, com exceção de pacientes submetidos à monoterapia estável com Inibidor Seletivo de Recaptação de Serotonina (ISRS) (pelo menos 8 meses). Pacientes que necessitam de tratamento continuado com outras classes de medicamentos psicotrópicos durante a fase de tratamento podem ser retirados do estudo pelo PI. O tratamento de muito curto prazo com medicamentos de resgate que tenham um efeito sedativo ou calmante bem estabelecido (por exemplo, benzodiazepínicos) durante o estudo pode ser permitido. Ao longo do estudo, quaisquer outros medicamentos ou tratamentos concomitantes considerados necessários para fornecer cuidados de suporte adequados podem ser prescritos pelos investigadores. Um registro será mantido para listar todos os medicamentos concomitantes recebidos durante a fase de tratamento.

2.5. AVALIAÇÕES DE VISITA

As seguintes avaliações de visita serão realizadas:

- Primeira visita de triagem: ocorrerá aproximadamente uma semana antes da segunda visita de triagem e duas a três semanas antes da visita de linha de base. Primeiro, o consentimento informado será obtido daqueles que desejam participar do estudo. Os pacientes que consentirem serão então selecionados de acordo com os critérios de inclusão e exclusão do estudo usando o CAARMS e coletando informações sobre seu histórico médico e informações sobre uso de substâncias. Os indivíduos que satisfaçam os critérios serão recrutados por investigadores empregados ou delegados. Além disso, o consentimento será obtido em todos os participantes selecionados para coletar amostras de plasma/soro/urina/fecal para bioquímica e hematologia de rotina, endocanabinoide, análise imunológica, metabólica e do microbioma intestinal. O consentimento será solicitado para analisar os dados de triagem, bem como em relação ao acompanhamento de longo prazo além dos resultados do ensaio e para vincular os dados dos participantes a fontes de dados coletadas rotineiramente, como estatísticas de episódios hospitalares e registros de médicos de clínica geral.

- Segunda visita de triagem: ocorrerá uma a duas semanas antes da visita de linha de base. Amostras seguras de sangue e urina (para bioquímica e hematologia de rotina) serão obtidas, exame físico e sinais vitais serão registrados.

- Visita de linha de base (dia 0): Após a conclusão satisfatória da triagem, medidas de linha de base (CAARMS, HADS, Funcionamento Global), exame físico, sangue e amostras fecais para endocanabinoma (eCBome), análises imunológicas, metabólicas e de microbiota intestinal serão adquiridas . Os pacientes receberão PEA e a medicação será dispensada. Os efeitos colaterais também serão avaliados, usando a escala de avaliação de efeitos colaterais UKU.

- Visita FUP 1 (Semana 4 ± 7 dias, aproximadamente dia 28): Esta visita será realizada no Mês 1 e envolverá avaliações clínicas (CAARMS, HADS, Funcionamento Global), sangue e amostragem fecal para eCBome, imunológico, metabólico, e análises da microbiota intestinal, monitoramento de conformidade, efeitos colaterais, eventos adversos e dispensação dos medicamentos do estudo.

- Visita FUP 2 (Semana 12 ± 14 dias, aproximadamente Dia 84): Esta visita será realizada no Mês 3 e envolverá medidas clínicas (CAARMS, HADS, Funcionamento Global), exame físico, amostras de sangue e urina de segurança, sangue e fezes amostragem para análises de eCBome, imunológica, metabólica e de microbiota intestinal, monitoramento de conformidade, efeitos colaterais, eventos adversos e dispensação dos medicamentos do estudo.

- Visita FUP 3 (Semana 24 ± 14 dias, aproximadamente Dia 168): Esta visita será realizada no Mês 6 naqueles inscritos na fase de extensão e envolverá avaliações clínicas (CAARMS, HADS, Funcionamento Global), coleta de sangue e fezes para Análises de eCBome, imunológica, metabólica e de microbiota intestinal, monitoramento de adesão, efeitos colaterais, eventos adversos e dispensação dos medicamentos do estudo.

- Visita FUP 4 (Semana 36 ± 14 dias, aproximadamente no Dia 252): Esta visita será realizada no Mês 9 nos inscritos na fase de extensão e envolve medidas clínicas (CAARMS, HADS, Funcionamento Global), exame físico, segurança amostras de sangue e urina, amostras de sangue e fezes para análises de eCBome, imunológica, metabólica e de microbiota intestinal, monitoramento de conformidade, efeitos colaterais, eventos adversos e dispensação dos medicamentos do estudo.

- Exames laboratoriais: Medidas laboratoriais clínicas: exames de sangue para hematologia (hemograma completo e hemoglobina), bioquímica (ureia e eletrólitos, teste de função hepática, perfil lipídico) e caracterização do perfil imunológico serão realizados no centro de recrutamento de pesquisa clínica conforme seu procedimento padrão. Os resultados de sangue serão impressos e arquivados como fonte na pasta do paciente. Serão enviadas amostras de soro para realização de impressão digital metabólica por Espectroscopia Raman, bem como amostras de sangue e fezes para medição dos níveis de mediadores eCBome e determinação da composição microbiana nas fezes por Sequenciamento de Próxima Geração (NGS) de 16SRNA e metodologias de metagenômica shotgun. para centros de aconselhamento especializados onde serão armazenados e analisados.

2.6. TAMANHO DA AMOSTRA

- Tamanho da amostra proposto: Nosso objetivo é inscrever 20 pacientes dentro de 12 meses a partir do início do recrutamento.

- Justificativa do tamanho da amostra: O número é coerente com os tamanhos de amostra sugeridos para estudos piloto e é considerado suficiente para avaliar os resultados de viabilidade. Nenhum cálculo de tamanho de amostra motorizado foi implementado para o estudo piloto.

2.7. MÉTODOS - Coleta, gerenciamento e arquivamento de dados: Avaliação e coleta de linha de base, resultados e outros dados do ensaio serão realizados de acordo com o fluxograma de avaliações da visita. Em caso de interrupção da intervenção do estudo, os dados de acompanhamento serão coletados de qualquer maneira, a menos que um participante expresse o desejo de ser completamente retirado do estudo. Todas as fontes de dados serão mantidas como uma planilha de dados de origem em papel (SDW). Eles serão gerenciados localmente sob os cuidados do PI do local de recrutamento e consentimento. Os dados coletados serão mantidos em SDW de papel, que será posteriormente registrado pelos membros autorizados da equipe de estudo em um sistema eletrônico de entrada de dados acessível 24 horas por dia, hospedado pelo centro de recrutamento de pesquisa clínica da ASUFC e da Universidade de Udine, consentindo a entrada de dados para execução em paralelo com a inscrição e visitas dos participantes. Na conclusão do ensaio, a equipe de estudo terá resolvido as consultas de dados e a solicitação de remoção do acesso do usuário para garantir que o conjunto de dados final não possa ser alterado. SDWs, dados eletrônicos e o relatório estatístico final serão arquivados. Serão implementados sistemas para proteger o sistema de recolha de dados contra perdas permanentes e permitir a recuperação e restauração no caso de tal perda ocorrer.

- Verificação de dados, monitoramento estatístico e análise: No início do estudo, um plano estruturado de verificação de dados será acordado e desenvolvido pelo Estatístico Chefe da equipe de pesquisa. Os dados serão verificados quanto à consistência nos sistemas de entrada em papel e eletrônicos. O monitoramento estatístico incluirá o nível de gravidade do paciente, eventuais retiradas, dados de linha de base, dados de visitas FUP e EAs. A equipe de pesquisa aprovará um Plano de Análise Estatística nas fases iniciais do estudo e antes que o Estatístico Chefe resuma quaisquer dados. Serão apresentadas proporções para cada resultado de viabilidade. Análises provisórias não estão planejadas. O Estatístico Chefe realizará e interpretará análises estatísticas. Nossa análise primária envolverá um modelo linear generalizado com a gravidade dos sintomas psicóticos CAARMS como medida dependente e o tempo como medida repetida dentro do sujeito. Estamos interessados ​​em saber se há um benefício significativo ao longo do tempo com o tratamento com PEA. A angústia e a pontuação total do CAARMS, bem como as classificações HADS, serão analisadas de maneira semelhante. Também realizaremos testes t pareados com base nas avaliações iniciais e finais para examinar as medidas de gravidade do CAARMS e medidas secundárias. As taxas de efeitos colaterais serão relatadas, bem como os motivos do abandono do estudo.

- Dados ausentes: esperamos que os pacientes retirados desapareçam aleatoriamente e que muito poucos participantes retirem o consentimento. Todos os pacientes com pelo menos uma medida de resultado pós-linha de base seriam incluídos em cada análise. No entanto, padrões de dados faltantes serão explorados para investigar qualquer evidência contra faltas aleatórias, cujo impacto na análise será considerado através da introdução de métodos de imputação.

2.8. ÉTICA

- Aprovações Éticas e Regulatórias: O ensaio será conduzido de acordo com os princípios da Declaração de Helsinque (1996), os princípios das Boas Práticas Clínicas (GCP) e com todos os requisitos regulatórios aplicáveis. Este protocolo e documentos relacionados serão submetidos para revisão ao Comitê de Ética em Pesquisa (REC) local.

- Consentimento antes da triagem: Aqueles que manifestarem interesse no estudo serão encaminhados ao centro de recrutamento de pesquisa clínica por seus consultores. Na triagem, os investigadores apresentarão o estudo e fornecerão aos pacientes Fichas de Informações do Paciente (PIS) exaustivas. Os médicos qualificados autorizados discutirão o ensaio com os pacientes à luz das informações fornecidas no PIS e darão tempo apropriado para que os participantes compreendam as informações fornecidas, antes de solicitar o consentimento informado por escrito daqueles que desejam participar do ensaio.

- Amostras Biológicas: A coleta de amostras de sangue de rotina, amostras de urina, amostras fecais e genotipagem serão abordadas especificamente por meio da coleta de consentimento ad hoc para materiais biológicos. Após a coleta no centro de recrutamento de pesquisa, amostras de sangue obtidas para hematologia, bioquímica e caracterização do perfil imunológico serão entregues pela equipe de pesquisa do estudo ao laboratório local para análise. Amostras de sangue e fezes coletadas para realização de impressões digitais metabólicas, medição dos níveis de mediadores eCBome e determinação da composição microbiana serão armazenadas em instalações locais em condições adequadas (-80°C) e depois enviadas para centros de aconselhamento especializados para posterior análise .

2.9. CONFIDENCIALIDADE Todas as informações relacionadas ao estudo serão armazenadas de forma segura no local do estudo. Todas as informações dos participantes serão armazenadas em arquivos trancados em áreas com acesso limitado. Todas as amostras laboratoriais, relatórios, coleta de dados, processos e formulários administrativos serão identificados por um número de identificação (ID) codificado apenas para manter a confidencialidade do participante. Todos os registros que contenham nomes ou outros identificadores pessoais, como formulários de localização e formulários de consentimento informado, serão armazenados separadamente dos registros do estudo identificados por número de código. Todos os bancos de dados locais serão protegidos com sistemas de acesso protegidos por senha. Formulários, listas, diários de bordo, agendas de compromissos e quaisquer outras listagens que vinculem os números de identificação dos participantes a outras informações de identificação serão armazenados em um arquivo separado e trancado em uma área com acesso limitado. As informações do estudo dos participantes não serão divulgadas fora do estudo sem a permissão por escrito do participante.