Remodulation de l'activité endocannabinoïde pour la responsabilité psychotique chez les jeunes (EARLY)

ÉTAT DE L'ART Parmi les sujets à haut risque clinique (CHR) de psychose, 30 à 35 % développeront un trouble à part entière après 2 à 2,5 ans, bien qu'à ce jour il n'existe aucun outil approprié pour prédire qui évoluera de cette façon. Dans le même temps, le débat scientifique n’est pas unanime pour décréter toute intervention psychothérapeutique ou pharmacologique de premier choix pour prévenir le risque de progression à 6-12 mois, soulignant l’importance de répondre à ce besoin clinique non satisfait en explorant davantage de nouveaux agents thérapeutiques. Ainsi, de plus en plus de preuves renforcent le potentiel thérapeutique de la modulation du système endocannabinoïde (eCB). En effet, le système eCB a non seulement été largement reconnu comme médiateur des systèmes dopaminergique et glutamatergique via le récepteur cannabinoïde 1 (CB1) dans le système nerveux central (SNC), mais également comme altéré au début de la psychose. À cette fin, le cannabidiol (CBD) a montré des résultats prometteurs en tant que traitement de la psychose et du CHR, notamment en régulant les niveaux d'eCB via les récepteurs activés par les proliférateurs de peroxysomes (PPAR). De plus, des recherches récentes se sont concentrées sur le rôle des composés de type eCB interagissant avec des récepteurs non-CB, afin d'identifier de nouvelles cibles pharmacologiques putatives. De même, la modulation du microbiome intestinal a été soulignée comme un candidat thérapeutique possible dans le contexte de plusieurs troubles mentaux, comme la schizophrénie elle-même, dont la gravité des symptômes semble être corrélée à la diversité du microbiome et aux altérations métaboliques de l’axe intestin-cerveau. Curieusement, le système eCB élargi, conçu comme endocannabinome (eCBome), et le microbiome intestinal semblent être étroitement liés l'un à l'autre : par exemple, il a été démontré qu'une modification de la signalisation du composé palmitoyléthanolamide (PEA) de type eCB est responsable du lien entre diversité du microbiote et anhédonie/amotivation.

Il a récemment été démontré que la supplémentation orale en PEA produit des effets bénéfiques sur les concepts dimensionnels courants de la santé mentale tels que l'anhédonie/amotivation, qui sont couramment ressentis par 15 à 20 % de la population générale, ainsi que des résultats thérapeutiques prometteurs en tant que traitement d'appoint pour les patients atteints de schizophrénie. symptômes négatifs et manie aiguë. Il est intéressant de noter qu'il a été prouvé que les taux sanguins périphériques de PEA et d'autres endocannabinoïdes (eCB)/acyléthanolamines (AE) sont élevés chez les personnes du CHR souffrant de psychose et de schizophrénie, et sont davantage modulés chez ceux ayant des antécédents personnels de maltraitance d'enfants ou de toxicomanie. Le PEA oral a montré une sécurité et une tolérabilité bien documentées dans de nombreux essais cliniques menés auprès de plus de 1 000 individus avec des doses de 300 à 1 200 mg par jour, tant dans des populations saines que malades. Des études de toxicité orale aiguë du PEA ont montré une DL50 > 2 000 mg/kg de poids corporel, tandis que des études de toxicité à dose répétée sur 14 et 90 jours ont rapporté que son niveau sans effet nocif observé était > 1 000 mg/kg de poids par jour.

Sa nature en tant que composé autacoïde endogène et essentiel dans l’alimentation humaine rend le PEA presque dépourvu d’effets indésirables connus ou potentiels.

DESCRIPTION DÉTAILLÉE DU PROJET 2.1. JUSTIFICATION DE L’ÉTUDE EN COURS

L'objectif principal de la présente étude est de remédier à l'absence d'un traitement efficace pour les sujets à risque de développer une psychose (risque clinique élevé (CHR) pour les patients psychotiques), qui peut être considéré comme un besoin clinique majeur non satisfait pour ce groupe. de malades. Nous réaliserons ainsi une étude de preuve de concept initiée par l'investigateur (étude pilote de phase 2), dans le but d'examiner :

(i) Capacité du palmitoyléthanolamide (PEA) à soulager les symptômes psychotiques et anxieux subtils chez les patients CHR ; (ii) sécurité et tolérabilité du PEA ; (iii) La base biologique de l’effet PEA.

2.2. OBJECTIFS DE L'ESSAI

Évaluer:

(i) La viabilité de l'identification et du consentement des patients CHR à un essai avec PEA ; (ii) L'efficacité du PEA pour soulager les symptômes psychotiques atténués (APS) chez les patients CHR ; (iii) Si un traitement soutenu par PEA est bien toléré par les patients CHR sur une période d'au moins 12 semaines ; (iv) Les mécanismes biologiques qui sous-tendent les effets bénéfiques du PEA chez les patients CHR (par exemple, modulation du système endocannabinoïde (eCB), réponse immunologique, empreintes métaboliques, composition du microbiome intestinal).

- Objectif (i)

Questions de faisabilité :

Au cours des 12 premiers mois suivant le recrutement du premier patient, nous évaluerons si :

(i) Au moins 20 patients éligibles ont consenti à être inscrits à l'étude ; (ii) Au moins 80 % des patients recrutés ont terminé le suivi de 12 semaines ;

Paramètres de faisabilité :

(i) Nombre de sujets donnant leur consentement ; (ii) Proportion de participants ayant terminé le suivi de 12 semaines.

- Objectif (ii)

Questions de recherche:

Notre principale question de recherche clinique est de savoir si le PEA est ajouté au traitement comme d'habitude chez les patients CHR :

(i) Améliore l'APS ;

Nos questions de recherche clinique secondaires sont de savoir si le PEA est ajouté au traitement habituel (TAU) chez les patients CHR :

(ii) Améliore l'APS dans la mesure où les patients ne satisfont plus aux critères diagnostiques de l'état CHR ; (iii) Soulage la détresse associée aux symptômes psychotiques ; (iv) Améliore les symptômes d’anxiété ; (v) Améliore le fonctionnement social et de rôle.

Critères d'évaluation principaux :

Gravité des symptômes psychotiques mesurée à l'aide de l'évaluation globale de l'état mental à risque (CAARMS).

Critères secondaires :

(i) Détresse associée aux symptômes psychotiques telle que mesurée à l'aide du CAARMS ; (ii) Gravité des symptômes d'anxiété évaluée à l'aide de l'échelle d'anxiété et de dépression hospitalière (HADS) ; (iii) Le niveau de fonctionnement global altéré évalué à l'aide de l'échelle de fonctionnement social et de rôle ; (iv) Rémission clinique, définie comme ne répondant plus aux critères de l'APS ; (v) Score total CAARMS. Tous les paramètres de l'étude pour l'essai clinique de 12 semaines seront évalués en comparant les visites de suivi (FUP) et la ligne de base. Pour les participants poursuivant la phase d'extension de 24 semaines, le changement (visite FUP moins valeur de base) de la gravité des symptômes psychotiques tels que mesurés à l'aide du CAARMS sera comparé au groupe de ceux disposés à interrompre le PEA et à continuer le TAU.

- Objectif (iii)

Questions de sécurité :

Nous évaluerons si un traitement soutenu par PEA est bien toléré, avec des effets secondaires minimes.

Paramètres de sécurité :

Incidence des effets indésirables au cours de la période d'étude, telle que mesurée à l'aide de l'échelle d'évaluation des effets secondaires UKU.

2.3. PARTICIPANTS

- Sélection des participants : L'étude monocentrique proposée impliquera un centre de recherche clinique universitaire en Italie. Les participants seront inscrits dans le pilote interne, qui progressera vers l'essai ouvert. Les patients qui expriment un intérêt pour l'étude et qui sont identifiés comme ayant une RHC avec SAPL par leurs équipes cliniques seront approchés par les chercheurs de l'étude et recevront une fiche d'information patient. Ceux qui acceptent de participer à l'étude seront invités pour une visite de sélection.

- Hétérogénéité des CHR : les patients CHR constituent un groupe hétérogène, comprenant trois sous-groupes de patients engagés selon les critères CAARMS standardisés et internationalement reconnus dans : (i) les individus SAPL, (ii) les individus présentant des « symptômes psychotiques intermittents brefs et limités » (BLIPS) , et (iii) les individus inclus dans le sous-groupe Vulnérabilité. La présente étude étant principalement conçue pour évaluer l'effet du PEA sur les symptômes de l'état CHR et pour soutenir l'homogénéité clinique, nous nous concentrerons sur le sous-groupe de patients CHR-APS, qui sont les plus sévèrement symptomatiques, à l'exclusion des deux autres groupes. au stade de la projection. Les patients CHR-APS représentent la plus grande majorité (au moins 80 %) des patients CHR traités par les services de santé mentale.

2.4. INTERVENTION

- Médicament d'essai : Palmitoyléthanolamide oral (PEA ; 600 mg par jour) sous forme de comprimé. Le PEA sera obtenu par une entreprise pharmaceutique opérant dans des conditions de bonnes pratiques de fabrication et disposant d’une certification appropriée. Les informations présentées sur les étiquettes du PEA seront conformes aux réglementations nationales et locales applicables.

- Schéma posologique : le PEA doit être pris par voie orale une fois par jour (600 mg par jour) au moment des repas pendant la phase initiale de 12 semaines de l'étude. Pendant la phase d'extension de 24 semaines de l'étude, le médicament d'essai doit être pris une fois par jour jusqu'à deux fois par jour (600 à 1 200 mg par jour), sur la base du jugement clinique de l'amélioration obtenue jusqu'à présent, aux alentours de l'heure des repas. Chaque participant suivra un traitement PEA pendant un maximum de 36 semaines. Les informations présentées sur les étiquettes du PEA seront conformes aux réglementations nationales et locales applicables.

- Risques liés aux médicaments : Étant un complément alimentaire/nutraceutique, le PEA peut être acheté en pharmacie sans prescription médicale. Bien que des risques inconnus ne puissent être exclus, les événements indésirables graves, notamment le surdosage, n'ont pas été documentés.

- Responsabilité des médicaments : des prescriptions spécifiques à l'étude peuvent être utilisées pour distribuer le produit à l'étude. Le médicament à l'étude ne peut être prescrit que par des médecins qualifiés, ce rôle étant clairement indiqué sur le journal de délégation de l'étude. Seules les personnes désignées par le chercheur principal (PI) peuvent récupérer les médicaments. Seul le PEA fourni pour cette étude peut être délivré contre la prescription spécifique à l'étude. Des registres de responsabilité complets seront complétés, y compris l'enregistrement du lot, de la date d'expiration, des personnes distribuant/vérifiant l'ordonnance, de la quantité et de la date des retours de médicaments, des emballages vides. Rien n'est détruit sans l'autorisation du PI.

- Conservation du médicament à l'étude : le PEA sera conservé à température ambiante (< 25 °C) et non au réfrigérateur, conformément aux réglementations locales. Il sera stocké dans une zone sécurisée, à l'écart des autres traitements et clairement identifiée pour cette étude.

- Retrait du médicament à l'étude en dehors de la date de péremption/à la fin de l'essai et destruction : La date de péremption sera toujours indiquée sur le médicament à l'étude. Les médicaments à l'étude en dehors de la date de péremption ne seront pas délivrés et seront détruits, sous réserve d'autorisation, de manière continue.

- Retrait des sujets : Selon la Déclaration d'Helsinki, tous les participants auront le droit de se retirer de l'étude à tout moment sans donner de raison, sans aucun préjudice à leurs soins médicaux futurs, et en seront informés avant leur consentement. Le retrait d'un participant sera discuté uniquement en termes d'arrêt du traitement à l'étude et de poursuite des visites de suivi. Si le patient demande à se retirer complètement de l'étude, la décision sera respectée. Tous les efforts raisonnables seront faits pour déterminer la raison de l'arrêt, même si les patients ne seront pas obligés de donner des explications. Les données déjà collectées seront conservées et incluses dans l'analyse finale. L'investigateur lui-même peut également retirer des participants pour diverses raisons, y compris, mais sans s'y limiter, les suivantes : violations du protocole, maladie intercurrente, événements indésirables, événements indésirables graves, effets indésirables graves inattendus suspectés, raisons administratives, participation à l'essai affectant leur cours. soins, aggravation des symptômes. Dans ce dernier cas, les patients seront suivis avec le même calendrier d'évaluations de recherche que ceux qui poursuivent l'étude, jusqu'à ce qu'ils terminent la période de suivi de 12 semaines ou jusqu'à ce qu'ils progressent vers une psychose franche (selon la première éventualité). Dans le cas de patients CHR connaissant une progression vers un premier épisode de psychose (psychose franche), ils quitteront l'intervention de l'étude, seront considérés comme un échec du traitement et ne seront évalués pour les résultats de sécurité que jusqu'à ce qu'ils terminent le suivi de 12 semaines. période.

- Conformité du sujet : le décompte des pilules sera effectué lors des visites FUP 1, 2, 3 et 4, afin d'évaluer l'observance du traitement PEA. Les patients seront définis comme se conformant en présence d'un nombre de pilules supérieur à 50 % du nombre attendu de prises. Les patients définis comme ne respectant pas le traitement seront codés comme déviants du protocole.

- Médicaments concomitants : sur la base des antécédents cliniques des participants, la nécessité concomitante de médicaments psychotropes est un critère d'exclusion de l'étude, à l'exception des patients subissant une monothérapie stable par inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (ISRS) (au moins 8 mois). Les patients nécessitant un traitement continu avec d'autres classes de médicaments psychotropes pendant la phase de traitement peuvent être retirés de l'étude par le chercheur principal. Un traitement à très court terme avec des médicaments de secours ayant un effet sédatif ou calmant bien établi (par exemple, les benzodiazépines) au cours de l'étude peut être autorisé. Tout au long de l'étude, tout autre médicament ou traitement concomitant jugé nécessaire pour fournir des soins de soutien adéquats peut être prescrit par les enquêteurs. Un dossier sera tenu pour répertorier tous les médicaments concomitants reçus pendant la phase de traitement.

2.5. ÉVALUATIONS DE VISITE

Les évaluations de visite suivantes seront effectuées :

- Première visite de sélection : celle-ci aura lieu environ une semaine avant la deuxième visite de sélection et deux à trois semaines avant la visite de référence. Tout d'abord, le consentement éclairé sera obtenu de ceux qui souhaitent participer à l'étude. Les patients consentants seront ensuite examinés en fonction des critères d'inclusion et d'exclusion de l'étude à l'aide du CAARMS et en collectant des informations sur leurs antécédents médicaux et leurs informations sur la consommation de substances. Les personnes répondant aux critères seront recrutées par des enquêteurs employés ou délégués. En outre, le consentement sera obtenu sur tous les participants sélectionnés pour collecter des échantillons de plasma/sérum/urine/fécaux pour l'analyse de routine de la biochimie et de l'hématologie, des endocannabinoïdes, du système immunitaire, du métabolisme et du microbiome intestinal. Le consentement sera demandé pour analyser les données de dépistage ainsi que pour le suivi à long terme au-delà des résultats de l'essai et pour lier les données des participants aux sources de données collectées régulièrement telles que les statistiques des épisodes hospitaliers et les dossiers des médecins généralistes.

- Deuxième visite de sélection : elle aura lieu une à deux semaines avant la visite de référence. Des échantillons de sang et d'urine de sécurité (pour la biochimie et l'hématologie de routine) seront obtenus, l'examen physique et les signes vitaux seront enregistrés.

- Visite de référence (jour 0) : après l'achèvement satisfaisant du dépistage, des mesures de base (CAARMS, HADS, fonctionnement global), un examen physique, des échantillons de sang et de matières fécales pour l'endocannabinome (eCBome), les analyses immunitaires, métaboliques et du microbiote intestinal seront acquises . Les patients se verront prescrire du PEA et le médicament sera délivré. Les effets secondaires seront également évalués, en utilisant l'échelle d'évaluation des effets secondaires UKU.

- Visite FUP 1 (semaine 4 ± 7 jours, environ jour 28) : Cette visite sera effectuée au mois 1 et impliquera des évaluations cliniques (CAARMS, HADS, Global Functioning), des prélèvements sanguins et fécaux pour l'eCBome, immunitaire, métabolique, et analyses du microbiote intestinal, surveillance de l'observance, des effets secondaires, des événements indésirables et de la délivrance des médicaments à l'étude.

- Visite FUP 2 (semaine 12 ± 14 jours, environ jour 84) : Cette visite sera effectuée au mois 3 et impliquera des mesures cliniques (CAARMS, HADS, Global Functioning), un examen physique, des échantillons de sang et d'urine de sécurité, du sang et des matières fécales. échantillonnage pour les analyses de l'eCBome, du système immunitaire, du métabolisme et du microbiote intestinal, la surveillance de l'observance, des effets secondaires, des événements indésirables et la délivrance des médicaments à l'étude.

- Visite FUP 3 (semaine 24 ± 14 jours, environ jour 168) : Cette visite sera effectuée au mois 6 sur les personnes inscrites en phase d'extension et impliquera des évaluations cliniques (CAARMS, HADS, Global Functioning), des prélèvements sanguins et fécaux pour Analyses de l'eCBome, du système immunitaire, métabolique et du microbiote intestinal, surveillance de l'observance, des effets secondaires, des événements indésirables et de la délivrance des médicaments à l'étude.

- Visite FUP 4 (semaine 36 ± 14 jours, environ au jour 252) : Cette visite sera effectuée au mois 9 sur les personnes inscrites en phase d'extension et impliquera des mesures cliniques (CAARMS, HADS, Global Functioning), examen physique, sécurité échantillons de sang et d'urine, prélèvements de sang et de matières fécales pour l'eCBome, analyses du microbiote immunitaire, métabolique et intestinal, surveillance de l'observance, des effets secondaires, des événements indésirables et délivrance des médicaments à l'étude.

- Tests de laboratoire : mesures de laboratoire clinique : des tests sanguins pour l'hématologie (numération globulaire complète et hémoglobine), la biochimie (urée et électrolytes, test de la fonction hépatique, profil lipidique) et la caractérisation du profil immunitaire seront effectués au centre de recrutement de recherche clinique selon leur procédure standard. Les résultats sanguins seront imprimés et classés comme source dans le dossier du patient. Des échantillons de sérum pour effectuer des empreintes métaboliques par spectroscopie Raman, ainsi que des échantillons de sang et de selles pour mesurer les niveaux de médiateurs de l'eCBome et déterminer la composition microbienne dans les selles par séquençage de nouvelle génération (NGS) de 16SRNA et méthodologies de métagénomique de fusil de chasse, seront expédiés. vers des centres de conseil spécialisés où ils seront stockés et analysés.

2.6. TAILLE DE L'ÉCHANTILLON

- Taille de l'échantillon proposée : Nous visons à recruter 20 patients dans les 12 mois suivant le début du recrutement.

- Justification de la taille de l'échantillon : le nombre est cohérent avec les tailles d'échantillon suggérées pour les études pilotes et est jugé suffisant pour évaluer les résultats de faisabilité. Aucun calcul motorisé de la taille de l'échantillon n'a été mis en œuvre pour l'étude pilote.

2.7. MÉTHODES - Collecte, gestion et archivage des données : L'évaluation et la collecte des données de base, des résultats et d'autres données d'essai seront effectuées conformément à l'organigramme des évaluations de visite. En cas d'arrêt de l'intervention d'essai, les données de suivi seront collectées de toute façon, à moins qu'un participant n'exprime le souhait d'être complètement retiré de l'étude. Toutes les sources de données seront conservées sous forme de feuille de calcul de données source papier (SDW). Ceux-ci seront gérés localement sous la garde du PI du site de recrutement et de consentement. Les données collectées seront conservées sur papier SDW qui sera ensuite enregistré par les membres autorisés de l'équipe d'étude sur un système de saisie de données électronique accessible 24 heures sur 24 et hébergé par le centre de recrutement pour la recherche clinique de l'ASUFC et de l'Université d'Udine, autorisant la saisie des données à s'exécuter. en parallèle avec l'inscription des participants et les visites. À la fin de l'essai, l'équipe d'étude aura résolu les requêtes de données et demandé la suppression de l'accès des utilisateurs pour garantir que l'ensemble de données final ne peut pas être modifié. Les SDW, les données électroniques et le rapport statistique final seront archivés. Des systèmes seront en place pour sécuriser le système de collecte de données contre toute perte permanente et permettre la récupération et la restauration en cas de perte permanente.

- Vérification des données, suivi statistique et analyse : Au début de l'étude, un plan structuré de vérification des données sera convenu et élaboré par le statisticien en chef de l'équipe de recherche. La cohérence des données sera vérifiée entre les systèmes d’entrée papier et électroniques. La surveillance statistique inclura le niveau de gravité du patient, les retraits éventuels, les données de base, les données sur les visites FUP et les EI. L'équipe de recherche approuvera un plan d'analyse statistique dès les premières étapes de l'étude et avant que le statisticien en chef ne résume les données. Les proportions seront présentées pour chaque résultat de faisabilité. Des analyses intermédiaires ne sont pas prévues. Le statisticien en chef effectuera et interprétera des analyses statistiques. Notre analyse principale impliquera un modèle linéaire généralisé avec la gravité des symptômes psychotiques CAARMS comme mesure dépendante et le temps comme mesure répétée au sein du sujet. Nous souhaitons savoir s'il existe un bénéfice significatif au fil du temps avec le traitement PEA. La détresse CAARMS et le score total ainsi que les notes HADS seront analysés de la même manière. Nous effectuerons également des tests t appariés basés sur des évaluations de base et des points finaux pour examiner les mesures de la gravité du CAARMS et les mesures secondaires. Les taux d'effets secondaires seront signalés, ainsi que les raisons des abandons de l'essai.

- Données manquantes : nous nous attendons à ce que les patients retirés soient manquants au hasard et que très peu de participants retirent leur consentement. Tous les patients ayant au moins une mesure de résultat post-base seraient inclus dans chaque analyse. Néanmoins, les modèles de données manquantes seront explorés pour rechercher toute preuve de données manquantes au hasard, dont l'impact sur l'analyse sera pris en compte en introduisant des méthodes d'imputation.

2.8. ÉTHIQUE

- Approbations éthiques et réglementaires : l'essai sera mené conformément aux principes de la Déclaration d'Helsinki (1996), aux principes de bonnes pratiques cliniques (BPC) et à toutes les exigences réglementaires applicables. Ce protocole et les documents associés seront soumis pour examen au comité d'éthique de la recherche (REC) local.

- Consentement avant la sélection : les personnes exprimant leur intérêt pour l'étude seront référées au pôle de recrutement de recherche clinique par leurs consultants. Lors du dépistage, les enquêteurs présenteront l'essai et fourniront aux patients des fiches d'information patient (PIS) exhaustives. Les médecins qualifiés autorisés discuteront de l'essai avec les patients à la lumière des informations fournies dans le PIS et donneront le temps nécessaire aux participants pour comprendre les informations fournies, avant de demander le consentement éclairé écrit de ceux qui souhaitent participer à l'essai.

- Échantillons biologiques : la collecte d'échantillons sanguins de routine, d'échantillons d'urine, d'échantillons fécaux et le génotypage seront spécifiquement abordés par la collecte de consentements ad hoc pour le matériel biologique. Après collecte au centre de recrutement de recherche, les échantillons de sang obtenus pour l'hématologie, la biochimie et la caractérisation du profil immunitaire seront livrés par l'équipe de recherche de l'étude au laboratoire local pour analyse. Les échantillons de sang et de matières fécales collectés pour effectuer les empreintes métaboliques, la mesure des niveaux de médiateurs de l'eCBome et la détermination de la composition microbienne seront stockés dans des installations locales dans des conditions adéquates (-80°C), puis expédiés à des centres de conseil spécialisés pour une analyse ultérieure. .

2.9. CONFIDENTIALITÉ Toutes les informations liées à l'étude seront stockées en toute sécurité sur le site d'étude. Toutes les informations sur les participants seront stockées dans des classeurs verrouillés dans des zones à accès limité. Tous les échantillons de laboratoire, rapports, collecte de données, processus et formulaires administratifs seront identifiés par un numéro d'identification (ID) codé uniquement pour préserver la confidentialité des participants. Tous les dossiers contenant des noms ou d'autres identifiants personnels, tels que les formulaires de localisation et les formulaires de consentement éclairé, seront stockés séparément des dossiers d'étude identifiés par un numéro de code. Toutes les bases de données locales seront sécurisées avec des systèmes d'accès protégés par mot de passe. Les formulaires, listes, journaux de bord, carnets de rendez-vous et toute autre liste reliant les numéros d'identification des participants à d'autres informations d'identification seront stockés dans un fichier séparé et verrouillé dans une zone à accès limité. Les informations sur l'étude des participants ne seront pas divulguées en dehors de l'étude sans l'autorisation écrite du participant.