Rimodulazione dell'attività degli endocannabinoidi per la responsabilità della psicosi nei giovani (EARLY)

STATO DELL'ARTE Tra i soggetti ad alto rischio clinico (CHR) per psicosi, il 30-35% svilupperà un disturbo conclamato dopo 2-2,5 anni, anche se ad oggi non esistono strumenti adeguati per prevedere chi evolverà in questo modo. Allo stesso tempo, il dibattito scientifico non è unanime nel decretare qualsiasi intervento psicoterapeutico o farmacologico di prima scelta per prevenire il rischio di progressione a 6-12 mesi, evidenziando l’importanza di rispondere a questa esigenza clinica insoddisfatta esplorando ulteriormente nuovi agenti terapeutici. Pertanto, prove crescenti rafforzano il potenziale terapeutico della modulazione del sistema endocannabinoide (eCB). In effetti, il sistema eCB non solo è stato ampiamente riconosciuto come mediatore dei sistemi dopaminergico e glutammatergico attraverso il recettore dei cannabinoidi 1 (CB1) nel sistema nervoso centrale (SNC), ma è anche alterato precocemente nella psicosi. A tal fine, il cannabidiolo (CBD) ha mostrato risultati promettenti come trattamento sia per la psicosi che per la CHR, in particolare regolando i livelli di eCB attraverso i recettori attivati ​​dal proliferatore del perossisoma (PPAR). Inoltre, recenti ricerche si sono concentrate sul ruolo dei composti simili all'eCB che interagiscono con i recettori non-CB, al fine di identificare nuovi potenziali bersagli farmacologici. Allo stesso modo, la modulazione del microbioma intestinale è stata enfatizzata come possibile candidato terapeutico nel contesto di diversi disturbi mentali, come la stessa schizofrenia, la cui gravità dei sintomi sembra essere correlata alla diversità del microbioma e alle alterazioni metaboliche dell’asse intestino-cervello. Curiosamente, il sistema ampliato della eCB, concepito come endocannabinoma (eCBome), e il microbioma intestinale sembrano essere strettamente intrecciati tra loro: ad esempio, è stato dimostrato che la segnalazione alterata del composto simile alla eCB della palmitoiletanolamide (PEA) è responsabile del collegamento tra diversità del microbiota e anedonia/amotivazione.

Recentemente è stato dimostrato che l'integrazione orale di PEA produce effetti benefici sui comuni costrutti dimensionali della salute mentale come anedonia/amotivazione, che sono comunemente sperimentati dal 15-20% della popolazione generale, oltre a promettenti risultati terapeutici come trattamento aggiuntivo per i pazienti con schizofrenia sintomi negativi e mania acuta. È interessante notare che i livelli di PEA e altri endocannabinoidi (eCB)/aciletanolamine (AE) nel sangue periferico hanno dimostrato di essere elevati negli individui del CHR per pazienti con psicosi e schizofrenia, essendo ulteriormente modulati in quelli con una storia personale di maltrattamento sui minori o abuso di sostanze. La PEA orale ha dimostrato sicurezza e tollerabilità ben documentate in numerosi studi clinici con oltre 1000 individui con dosi di 300-1200 mg al giorno sia in popolazioni sane che malate. Studi di tossicità acuta sulla PEA orale hanno mostrato LD50 > 2000 mg / Kg di peso corporeo, mentre studi di tossicità a dosi ripetute di 14 e 90 giorni hanno riportato che il suo livello senza effetti avversi osservati è > 1000 mg / Kg di peso al giorno.

La sua natura di autacoide endogeno e composto essenziale per la dieta umana rende la PEA quasi priva di effetti avversi noti o potenziali.

DESCRIZIONE DETTAGLIATA DEL PROGETTO 2.1. MOTIVAZIONE PER LO STUDIO ATTUALE

Lo scopo principale del presente studio è affrontare l'assenza di un trattamento efficace per i soggetti a rischio di sviluppo di psicosi (ad alto rischio clinico (CHR) per pazienti psicotici), che può essere considerato un importante bisogno clinico insoddisfatto per questo gruppo dei pazienti. Effettueremo quindi uno studio di prova avviato dallo sperimentatore (studio pilota di fase 2), con lo scopo di esaminare:

(i) Capacità della palmitoiletanolamide (PEA) di alleviare sottili sintomi psicotici e di ansia nei pazienti con CHR; (ii) sicurezza e tollerabilità del PEA; (iii) Le basi biologiche dell'effetto PEA.

2.2. OBIETTIVI DELLA PROVA

Valutare:

(i) La fattibilità di identificare e consentire ai pazienti CHR di partecipare a uno studio con PEA; (ii) L'efficacia della PEA nel fornire sollievo ai sintomi psicotici attenuati (APS) nei pazienti con CHR; (iii) Se il trattamento PEA prolungato è ben tollerato dai pazienti CHR per un periodo di almeno 12 settimane; (iv) I meccanismi biologici alla base degli effetti benefici della PEA nei pazienti con CHR (ad esempio, modulazione del sistema endocannabinoide (eCB), risposta immunologica, impronte digitali metaboliche, composizione del microbioma intestinale).

- Obiettivo (i)

Domande sulla fattibilità:

Nei primi 12 mesi dal reclutamento del primo paziente valuteremo se:

(i) Un minimo di 20 pazienti idonei hanno acconsentito ad essere arruolati nello studio; (ii) Almeno l'80% dei pazienti reclutati ha completato il follow-up di 12 settimane;

Endpoint di fattibilità:

(i) Numero di soggetti che danno il consenso; (ii) Proporzione di partecipanti che hanno completato il follow-up di 12 settimane.

- Obiettivo (ii)

Domande di ricerca:

La nostra domanda primaria di ricerca clinica è se la PEA sia stata aggiunta al trattamento come al solito nei pazienti con CHR:

(i) Migliora l'APS;

Le nostre domande secondarie di ricerca clinica riguardano se la PEA sia stata aggiunta al trattamento abituale (TAU) nei pazienti con CHR:

(ii) Migliora l'APS nella misura in cui i pazienti non soddisfano più i criteri diagnostici per lo stato CHR; (iii) Allevia il disagio associato ai sintomi psicotici; (iv) Migliora i sintomi dell'ansia; (v) Migliora il funzionamento sociale e di ruolo.

Endpoint primari:

Gravità dei sintomi psicotici misurata utilizzando la valutazione completa dello stato mentale a rischio (CAARMS).

Endpoint secondari:

(i) Distress associato a sintomi psicotici misurato utilizzando il CAARMS; (ii) Gravità dei sintomi di ansia valutata utilizzando la Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS); (iii) Il livello di funzionamento globale compromesso valutato utilizzando la Scala del funzionamento sociale e di ruolo; (iv) Remissione clinica, definita come non più conforme ai criteri APS; (v) Punteggio CAARMS totale. Tutti gli endpoint dello studio clinico di 12 settimane saranno valutati confrontando le visite di follow-up (FUP) e il basale. Per i partecipanti che continuano nella fase di estensione di 24 settimane, la variazione (visita FUP meno basale) nella gravità dei sintomi psicotici misurati utilizzando il CAARMS sarà confrontata con il gruppo di coloro che sono disposti a interrompere la PEA e continuare con TAU.

- Obiettivo (iii)

Domande sulla sicurezza:

Valuteremo se il trattamento prolungato con PEA è ben tollerato, con effetti collaterali minimi.

Endpoint di sicurezza:

Incidenza degli effetti avversi durante il periodo di studio, misurata utilizzando la scala di valutazione degli effetti collaterali UKU.

2.3. PARTECIPANTI

- Selezione dei partecipanti: lo studio monocentrico proposto coinvolgerà una struttura di ricerca clinica universitaria in Italia. I partecipanti verranno iscritti al progetto pilota interno, che passerà alla sperimentazione in aperto. I pazienti che esprimono interesse per lo studio e vengono identificati come affetti da CHR con APS dai loro team clinici verranno contattati dai ricercatori dello studio e riceveranno un foglio informativo per il paziente. Coloro che accettano di prendere parte allo studio saranno invitati per una visita di screening.

- Eterogeneità nella CHR: i pazienti CHR sono un gruppo eterogeneo, comprendente tre sottogruppi di pazienti classificati utilizzando criteri CAARMS standardizzati e riconosciuti a livello internazionale in: (i) individui APS, (ii) individui con "sintomi psicotici intermittenti brevi e limitati" (BLIPS) e (iii) individui inclusi nel sottogruppo Vulnerabilità. Essendo il presente studio progettato principalmente per valutare l'effetto della PEA sui sintomi dello stato CHR e per supportare l'omogeneità clinica, ci concentreremo sul sottogruppo di pazienti CHR-APS, che sono i più gravemente sintomatici, escludendo gli altri due gruppi in fase di screening. I pazienti CHR-APS rappresentano la stragrande maggioranza (almeno l’80%) dei pazienti CHR trattati dai servizi di salute mentale.

2.4. INTERVENTO

- Farmaco di prova: palmitoiletanolamide orale (PEA; 600 mg al giorno) sotto forma di compresse. Il PEA sarà ottenuto da un'azienda farmaceutica che opera in condizioni di buone pratiche di produzione con certificazione adeguata. Le informazioni presentate sulle etichette del PEA saranno conformi alle normative nazionali e locali applicabili.

- Regime di dosaggio: il PEA deve essere assunto per via orale una volta al giorno (600 mg al giorno) intorno all'ora dei pasti durante la fase iniziale dello studio di 12 settimane. Durante la fase di estensione dello studio di 24 settimane, il farmaco sperimentale dovrà essere assunto da una volta al giorno fino a due volte al giorno (600-1200 mg al giorno), in base al giudizio clinico del miglioramento ottenuto finora, intorno ai pasti. Ogni partecipante sarà sottoposto al trattamento PEA per un massimo di 36 settimane. Le informazioni presentate sulle etichette del PEA saranno conformi alle normative nazionali e locali applicabili.

- Rischi farmaceutici: Essendo un integratore alimentare/nutraceutico, il PEA può essere acquistato in farmacia senza prescrizione medica. Sebbene non si possano escludere rischi sconosciuti, non sono stati documentati eventi avversi gravi compreso il sovradosaggio.

- Responsabilità farmacologica: è possibile utilizzare prescrizioni specifiche dello studio per dispensare il prodotto in studio. Il farmaco in studio può essere prescritto solo da medici qualificati, chiaramente indicato questo ruolo nel registro della delega dello studio. Solo le persone designate dal Ricercatore Principale (PI) possono ritirare i farmaci. Solo il PEA fornito per questo studio può essere dispensato a fronte della prescrizione specifica dello studio. Verranno completate le registrazioni di responsabilità complete, inclusa la registrazione del lotto, della data di scadenza, delle persone che dispensano/controllano la prescrizione, della quantità e della data dei resi dei farmaci, degli imballaggi vuoti. Niente viene distrutto senza l'autorizzazione del PI.

- Conservazione del farmaco in studio: il PEA verrà conservato a temperatura ambiente (<25 °C) e non conservato in frigorifero, in conformità con le normative locali. Verrà conservato in un'area sicura, lontana da altri trattamenti e chiaramente contrassegnata per questo studio.

- Rimozione del farmaco in studio al di fuori della data di scadenza/alla conclusione dello studio e distruzione: la data di scadenza sarà sempre riportata sul farmaco in studio. I farmaci in studio al di fuori della data di scadenza non verranno dispensati e verranno distrutti, previa autorizzazione, su base continuativa.

- Ritiro dei soggetti: secondo la Dichiarazione di Helsinki, tutti i partecipanti avranno il diritto di ritirarsi dallo studio in qualsiasi momento senza fornire alcuna motivazione, senza alcun pregiudizio per le loro future cure mediche, e saranno informati come tali prima del consenso. Il ritiro di un partecipante sarà discusso solo in termini di interruzione del trattamento in studio e di proseguimento delle visite di follow-up. Qualora il paziente richieda di ritirarsi completamente dallo studio, la decisione verrà rispettata. Verrà fatto ogni ragionevole sforzo per accertare il motivo della sospensione, anche se i pazienti non saranno obbligati a fornire alcuna spiegazione. I dati già raccolti verranno conservati e inclusi nell'analisi finale. Lo sperimentatore stesso può anche ritirare i partecipanti per vari motivi, inclusi ma non limitati a quanto segue: violazioni del protocollo, malattie intercorrenti, eventi avversi, eventi avversi gravi, sospette reazioni avverse gravi inattese, motivi amministrativi, partecipazione allo studio che incide sul loro svolgimento cure, peggioramento dei sintomi. In quest'ultimo caso, i pazienti verranno seguiti con lo stesso programma di valutazioni di ricerca di coloro che continuano nello studio, fino al completamento del periodo di follow-up di 12 settimane o fino alla progressione verso una psicosi franca (a seconda di quale evento si verifica prima). In caso di pazienti con CHR che sperimentano una progressione verso un primo episodio di psicosi (psicosi franca), usciranno dall'intervento dello studio, saranno considerati un fallimento terapeutico e saranno valutati solo per i risultati di sicurezza fino al completamento del follow-up di 12 settimane. periodo.

- Conformità del soggetto: i conteggi delle pillole verranno eseguiti alle visite FUP 1, 2, 3 e 4, al fine di valutare la conformità al trattamento PEA. I pazienti verranno definiti conformi in presenza di un numero di pillole superiore al 50% rispetto al numero previsto di assunzione. I pazienti definiti come non aderenti al trattamento saranno codificati come deviatori del protocollo.

- Farmaci concomitanti: in base all'anamnesi clinica dei partecipanti, la necessità concomitante di farmaci psicotropi è un criterio di esclusione per lo studio, ad eccezione dei pazienti sottoposti a monoterapia stabile con inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) (almeno 8 mesi). I pazienti che necessitano di un trattamento continuato con altre classi di farmaci psicotropi durante la fase di trattamento possono essere ritirati dallo studio dal PI. Durante lo studio può essere consentito un trattamento a brevissimo termine con farmaci di salvataggio che hanno un effetto sedativo o calmante consolidato (ad es. Benzodiazepine). Durante lo studio, gli sperimentatori potranno prescrivere qualsiasi altro farmaco o trattamento concomitante ritenuto necessario per fornire un'adeguata terapia di supporto. Verrà tenuto un registro per elencare tutti i farmaci concomitanti ricevuti durante la fase di trattamento.

2.5. VALUTAZIONI DI VISITA

Verranno effettuate le seguenti valutazioni della visita:

- Prima visita di screening: avrà luogo circa una settimana prima della seconda visita di screening e due o tre settimane prima della visita di riferimento. Innanzitutto verrà ottenuto il consenso informato di coloro che desiderano partecipare allo studio. I pazienti consenzienti verranno quindi selezionati rispetto ai criteri di inclusione ed esclusione dello studio utilizzando il CAARMS e raccogliendo informazioni sulla loro storia medica e informazioni sull'uso della sostanza. Gli individui che soddisfano i criteri saranno reclutati da ricercatori dipendenti o delegati. Inoltre, verrà ottenuto il consenso su tutti i partecipanti selezionati per raccogliere campioni di plasma/siero/urina/feci per analisi biochimiche ed ematologiche di routine, endocannabinoidi, immunitarie, metaboliche e del microbioma intestinale. Verrà richiesto il consenso per analizzare i dati di screening e per quanto riguarda il follow-up a lungo termine oltre i risultati dello studio e per collegare i dati dei partecipanti a fonti di dati raccolte di routine come statistiche sugli episodi ospedalieri e registri del medico di base.

- Seconda visita di screening: avrà luogo una o due settimane prima della visita di riferimento. Verranno ottenuti campioni di sangue e urina di sicurezza (per biochimica ed ematologia di routine), verranno registrati l'esame fisico e i segni vitali.

- Visita di base (giorno 0): dopo il completamento soddisfacente dello screening, verranno acquisite misure di base (CAARMS, HADS, funzionamento globale), esame fisico, campioni di sangue e fecali per l'endocannabinoma (eCBome), analisi immunitarie, metaboliche e del microbiota intestinale . Ai pazienti verrà prescritta la PEA e il farmaco verrà dispensato. Verranno valutati anche gli effetti collaterali, utilizzando la scala di valutazione degli effetti collaterali UKU.

- Visita FUP 1 (settimana 4 ± 7 giorni, circa giorno 28): questa visita verrà effettuata al mese 1 e comprenderà valutazioni cliniche (CAARMS, HADS, funzionamento globale), campioni di sangue e feci per eCBome, sistema immunitario, metabolico, e analisi del microbiota intestinale, monitoraggio della compliance, effetti collaterali, eventi avversi e dispensazione dei farmaci in studio.

- Visita FUP 2 (settimana 12 ± 14 giorni, circa giorno 84): questa visita verrà effettuata al mese 3 e comprenderà misure cliniche (CAARMS, HADS, funzionamento globale), esame fisico, campioni di sangue e urina di sicurezza, campioni di sangue e feci campionamento per analisi eCBome, immunologico, metabolico e del microbiota intestinale, monitoraggio della compliance, effetti collaterali, eventi avversi e dispensazione dei farmaci in studio.

- Visita FUP 3 (Settimana 24 ± 14 giorni, circa Giorno 168): questa visita sarà effettuata al Mese 6 sui soggetti arruolati nella fase di estensione e comprenderà valutazioni cliniche (CAARMS, HADS, Global Functioning), prelievo di sangue e feci per eCBome, analisi del microbiota immunitario, metabolico e intestinale, monitoraggio della compliance, effetti collaterali, eventi avversi e dispensazione dei farmaci in studio.

- Visita FUP 4 (settimana 36 ± 14 giorni, circa giorno 252): questa visita sarà effettuata al mese 9 sugli arruolati nella fase di estensione e coinvolgerà misure cliniche (CAARMS, HADS, funzionamento globale), esame fisico, sicurezza campioni di sangue e urina, campionamento di sangue e feci per eCBome, analisi del microbiota immunitario, metabolico e intestinale, monitoraggio della compliance, effetti collaterali, eventi avversi e dispensazione dei farmaci in studio.

- Esami di laboratorio: misure di laboratorio clinico: esami del sangue per ematologia (emocromo completo ed emoglobina), biochimica (urea ed elettroliti, test di funzionalità epatica, profilo lipidico) e caratterizzazione del profilo immunitario saranno effettuati presso l'hub di reclutamento della ricerca clinica come da la loro procedura standard. I risultati del sangue verranno stampati e archiviati come fonte nella cartella del paziente. Verranno spediti campioni di siero per l'esecuzione del rilevamento delle impronte metaboliche mediante spettroscopia Raman, nonché campioni di sangue e feci per la misurazione dei livelli di mediatori eCBome e la determinazione della composizione microbica nelle feci mediante Next Generation Sequencing (NGS) di 16SRNA e metodologie di metagenomica shotgun. a centri specializzati di consulenza dove verranno archiviati e analizzati.

2.6. MISURA DI PROVA

- Dimensione del campione proposto: miriamo ad arruolare 20 pazienti entro 12 mesi dall'inizio del reclutamento.

- Giustificazione della dimensione del campione: il numero è coerente con le dimensioni del campione suggerite per gli studi pilota ed è ritenuto sufficiente per valutare i risultati di fattibilità. Per lo studio pilota non è stato implementato alcun calcolo dimensionale del campione.

2.7. METODI - Raccolta, gestione e archiviazione dei dati: la valutazione e la raccolta dei dati di riferimento, dei risultati e di altri dati dello studio verranno eseguiti secondo il diagramma di flusso delle valutazioni delle visite. In caso di interruzione dell'intervento dello studio, i dati di follow-up verranno comunque raccolti, a meno che un partecipante non esprima il desiderio di essere completamente ritirato dallo studio. Tutte le fonti di dati verranno conservate come foglio di lavoro dei dati di origine cartacea (SDW). Questi saranno gestiti localmente sotto la cura del PI del sito di reclutamento e consenziente. I dati raccolti saranno conservati su SDW cartaceo che sarà successivamente registrato dai membri autorizzati del gruppo di studio su un sistema di inserimento dati elettronico accessibile 24 ore su 24 ospitato dall'hub di reclutamento della ricerca clinica presso l'ASUFC e l'Università di Udine, consentendo l'esecuzione dell'inserimento dei dati parallelamente all'iscrizione e alle visite dei partecipanti. Al termine della sperimentazione, il team di studio avrà risolto le query sui dati e richiederà di rimuovere l'accesso dell'utente per garantire che il set di dati finale non possa essere modificato. Gli SDW, i dati elettronici e il rapporto statistico finale verranno archiviati. Saranno predisposti sistemi per proteggere il sistema di raccolta dati contro la perdita permanente e consentirne il recupero e il ripristino nel caso in cui si verifichi tale perdita.

- Verifica dei dati, monitoraggio statistico e analisi: all'inizio dello studio, un piano strutturato di verifica dei dati sarà concordato e sviluppato dallo statistico capo del gruppo di ricerca. Verrà verificata la coerenza dei dati tra i sistemi di ingresso cartacei ed elettronici. Il monitoraggio statistico includerà il livello di gravità del paziente, eventuali ritiri, dati di base, dati sulle visite FUP ed eventi avversi. Il gruppo di ricerca approverà un piano di analisi statistica nelle prime fasi dello studio e prima che lo statistico capo riassuma i dati. Verranno presentate le proporzioni per ciascun risultato di fattibilità. Non sono previste analisi intermedie. Il capo statistico effettuerà e interpreterà l'analisi statistica. La nostra analisi primaria coinvolgerà un modello lineare generalizzato con la gravità dei sintomi psicotici CAARMS come misura dipendente e il tempo come misura ripetuta all'interno del soggetto. Siamo interessati a sapere se vi è un beneficio significativo nel tempo con il trattamento PEA. Il disagio CAARMS, il punteggio totale e le valutazioni HADS verranno analizzati in modo simile. Condurremo anche t test accoppiati basati sulle valutazioni di base e degli endpoint per esaminare le misure di gravità del CAARMS e le misure secondarie. Verranno riportati i tassi di effetti collaterali e le ragioni degli abbandoni dallo studio.

- Dati mancanti: ci aspettiamo che i pazienti ritirati manchino in modo casuale e che pochissimi partecipanti ritirino il consenso. Tutti i pazienti che avevano almeno una misura di esito post-basale sarebbero stati inclusi in ciascuna analisi. Tuttavia, verranno esplorati i modelli di dati mancanti per indagare eventuali prove contro i dati mancanti, il cui impatto sull'analisi sarà considerato introducendo metodi di imputazione.

2.8. ETICA

- Approvazioni etiche e normative: lo studio sarà condotto in conformità con i principi della Dichiarazione di Helsinki (1996), i principi di buona pratica clinica (GCP) e con tutti i requisiti normativi applicabili. Il presente protocollo e i relativi documenti saranno sottoposti a revisione al Comitato Etico della Ricerca locale (REC).

- Consenso prima dello screening: coloro che esprimono interesse per lo studio verranno indirizzati all'hub di reclutamento della ricerca clinica dai loro consulenti. Allo screening, gli investigatori presenteranno lo studio e forniranno ai pazienti schede informative per il paziente esaustive (PIS). I medici qualificati autorizzati discuteranno la sperimentazione con i pazienti alla luce delle informazioni fornite nel PIS e concederanno ai partecipanti il ​​tempo necessario per comprendere le informazioni fornite, prima di chiedere il consenso informato scritto a coloro che desiderano prendere parte alla sperimentazione.

- Campioni biologici: la raccolta di campioni di sangue di routine, campioni di urina, campioni fecali e la genotipizzazione saranno affrontate in modo specifico attraverso la raccolta di consensi ad hoc per materiali biologici. Dopo la raccolta presso l'hub di reclutamento della ricerca, i campioni di sangue ottenuti per l'ematologia, la biochimica e la caratterizzazione del profilo immunitario verranno consegnati dal team di ricerca dello studio al laboratorio locale per l'analisi. I campioni di sangue e feci raccolti per eseguire il rilevamento delle impronte metaboliche, la misurazione dei livelli dei mediatori dell'eCBoma e la determinazione della composizione microbica, verranno conservati in strutture locali in condizioni adeguate (-80°C) e quindi spediti a centri specializzati di consulenza per le successive analisi .

2.9. RISERVATEZZA Tutte le informazioni relative allo studio saranno archiviate in modo sicuro presso il sito dello studio. Tutte le informazioni sui partecipanti verranno archiviate in schedari chiusi in aree ad accesso limitato. Tutti i campioni di laboratorio, i rapporti, la raccolta dei dati, i processi e i moduli amministrativi saranno identificati da un numero di identificazione codificato (ID) solo per mantenere la riservatezza dei partecipanti. Tutti i record che contengono nomi o altri identificatori personali, come moduli di localizzazione e moduli di consenso informato, saranno archiviati separatamente dai record di studio identificati dal numero di codice. Tutti i database locali saranno protetti con sistemi di accesso protetti da password. Moduli, elenchi, registri, agende e qualsiasi altro elenco che colleghi i numeri ID dei partecipanti ad altre informazioni identificative verranno archiviati in un file separato e bloccato in un'area con accesso limitato. Le informazioni sullo studio dei partecipanti non verranno divulgate al di fuori dello studio senza il consenso scritto del partecipante.