若者の精神病リスクに対するエンドカンナビノイド活性の調整 (EARLY)

精神病の臨床的高リスク（CHR）の対象者のうち、30～35％が2～2.5年後に本格的な障害を発症しますが、現時点では、誰がこのように進行するかを予測するための適切なツールはありません。 同時に、科学的議論は、6～12か月時点での進行リスクを防ぐための第一選択の精神療法または薬理学的介入を決定するという点で全会一致ではなく、新規治療薬をさらに探索することでこの満たされていない臨床的ニーズに対応することの重要性を強調している。 このように、エンドカンナビノイド (eCB) システム調節の治療可能性を強化する証拠が増えています。 実際、eCB システムは、中枢神経系 (CNS) のカンナビノイド受容体 1 (CB1) を介したドーパミン作動性およびグルタミン酸作動性システムのメディエーターとして広く認識されているだけでなく、精神病の初期に変化するものとしても広く認識されています。 この目的のために、カンナビジオール（CBD）は、特にペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（PPAR）を介してeCBレベルを調節することにより、精神病とCHRの両方の治療法として有望な結果を示しています。 さらに、最近の研究は、新規の推定上の薬理学的標的を同定するために、非CB受容体と相互作用するeCB様化合物の役割に焦点を当てている。 同様に、腸内マイクロバイオームの調節は、統合失調症そのものなど、いくつかの精神疾患の治療候補として注目されており、その症状の重症度は、マイクロバイオームの多様性や腸-脳軸の代謝変化と相関していると考えられています。 興味深いことに、エンドカンナビノーム (eCBome) として考えられる拡大された eCB システムと腸内マイクロバイオームは、互いに厳密に絡み合っているようです。たとえば、変化した eCB 様化合物パルミトイルエタノールアミド (PEA) シグナル伝達が、これらの間の関連性の原因であることが示されています。微生物叢の多様性と無快感/無気力。

最近、経口PEA補給は、一般人口の15～20%が経験する無快感/無気力などの一般的な精神衛生上の側面に対して有益な効果をもたらすことが示されており、また、統合失調症患者の補助治療として有望な治療結果も得られることが示されている。陰性症状と急性躁状態。 興味深いことに、PEAおよび他のエンドカンナビノイド(eCB)/アシルエタノールアミン(AE)の末梢血中レベルは、精神病および統合失調症患者のCHR患者で上昇していることが証明されており、児童虐待や薬物乱用の個人歴を持つ患者ではさらに調節されています。 経口PEAは、健康な集団と病気の集団の両方で1日あたり300～1,200mgの用量を1,000人以上に投与した多数の臨床試験で十分に文書化された安全性と忍容性を示しています。 急性経口PEA毒性研究では、LD50 > 2000 mg/Kg体重であることが示されていますが、14日および90日間の反復投与毒性研究では、無毒性レベルが1日あたり> 1000 mg/Kg体重であると報告されています。

PEA は内因性オータコイドであり、人間の食事に不可欠な化合物であるため、既知の副作用や潜在的な副作用がほとんどありません。

プロジェクトの詳細な説明 2.1. 現在の研究の根拠

本研究の主な目的は、精神病発症のリスクがある被験者（精神病患者の臨床高リスク（CHR））に対する効果的な治療法の欠如に対処することであり、これはこのグループにとって満たされていない主要な臨床ニーズであると考えられます。患者の。 したがって、以下を検討する目的で、研究者主導の概念実証研究 (フェーズ 2 パイロット研究) を実施します。

(i) CHR 患者の微妙な精神病症状や不安症状を緩和するパルミトイルエタノールアミド (PEA) の能力。 (ii) PEA の安全性と忍容性。 (iii) PEA 効果の生物学的根拠。

2.2.トライアルの目的

評価します：

(i) CHR 患者を特定し、PEA を用いた治験に同意する実行可能性。 (ii) CHR 患者の減弱精神病症状 (APS) を軽減する PEA の有効性。 (iii) 少なくとも 12 週間にわたる持続的な PEA 治療が CHR 患者に十分に耐えられるかどうか。 (iv) CHR 患者における PEA の有益な効果を支える生物学的メカニズム (例、エンドカンナビノイド (eCB) システムの調節、免疫学的応答、代謝フィンガープリンティング、腸内マイクロバイオーム組成)。

- 目的 (i)

実現可能性に関する質問:

最初に患者を募集してから最初の 12 か月間で、次のことを評価します。

(i) 少なくとも 20 人の適格な患者が研究に登録することに同意している。 (ii) 募集された患者の少なくとも 80% が 12 週間の追跡調査を完了している。

実現可能性のエンドポイント:

(i) 同意を与えた被験者の数。 (ii) 12 週間の追跡調査を完了した参加者の割合。

- 目的 (ii)

研究の質問:

私たちの主な臨床研究の疑問は、CHR 患者に対して通常どおり PEA が治療に追加されるかどうかです。

(i) APS を改善します。

私たちの二次的な臨床研究の疑問は、CHR 患者の通常の治療 (TAU) に PEA が追加されたかどうかです。

(ii) 患者が CHR 状態の診断基準を満たさなくなるまで APS を改善します。 (iii) 精神病症状に伴う苦痛を軽減します。 (iv) 不安症状を改善します。 (v) 社会的および役割機能を改善します。

主要エンドポイント:

リスク精神状態の包括的評価 (CAARMS) を使用して測定された精神病症状の重症度。

二次エンドポイント:

(i) CARMS を使用して測定された精神病症状に関連する苦痛。 (ii) 病院不安抑うつスケール (HADS) を使用して評価された不安症状の重症度。 (iii) 社会機能尺度および役割機能尺度を使用して評価される全体機能障害のレベル。 (iv) 臨床的寛解。APS 基準をもはや満たさないと定義される。 (v) CARMS スコアの合計。 12 週間の臨床試験のすべての研究エンドポイントは、フォローアップ (FUP) 来院とベースラインを比較することによって評価されます。 24週間の延長段階を継続する参加者については、CAARMSを使用して測定した精神病症状の重症度の変化（FUP訪問からベースラインを差し引いた値）を、PEAを中止してTAUを継続する意思のある参加者のグループと比較します。

- 目的 (iii)

安全性に関する質問:

持続的なPEA治療が副作用を最小限に抑えて十分に耐えられるかどうかを評価します。

安全性エンドポイント:

UKU 副作用評価スケールを使用して測定された、研究期間中の副作用の発生率。

2.3.参加者

- 参加者の選択: 提案された単一施設研究には、イタリアの大学の臨床研究施設が関与します。 参加者は社内パイロットに登録され、非盲検試験に進みます。 研究に興味を示し、臨床チームによって APS を伴う CHR であると特定された患者には、研究研究者がアプローチし、患者情報シートが渡されます。 研究に参加することに同意した人は、スクリーニング訪問に招待されます。

- CHR における異質性：CHR 患者は異質なグループであり、標準化され国際的に認められた CAARMS 基準を使用して以下の患者に分類される患者の 3 つのサブグループが含まれます: (i) APS 患者、(ii) 「短期間の限られた間欠性精神病症状」 (BLIPS) を持つ患者(iii) 脆弱性サブグループに含まれる個人。 この研究は主に CHR 状態の症状に対する PEA の効果を評価し、臨床的均一性をサポートするように設計されているため、他の 2 つのグループを除き、最も重度の症状を示す患者の CHR-APS サブグループに焦点を当てます。審査段階では。 CHR-APS 患者は、精神保健サービスで治療される CHR 患者の大多数 (少なくとも 80%) を占めています。

2.4.介入

- 治験薬: 錠剤の形の経口パルミトイルエタノールアミド (PEA; 1 日あたり 600 mg)。 PEA は、適切な認証を取得し、適正製造基準条件の下で運営されている製薬会社によって取得されます。 PEA のラベルに記載されている情報は、適用される国および地域の規制に準拠します。

- 投与計画：PEAは、12週間の研究の初期段階で、食事の時間帯に1日1回経口摂取されます（1日あたり600 mg）。 研究の24週間の延長段階では、これまでに得られた改善の臨床的判断に基づいて、治験薬を1日1回から最大2回（1日あたり600～1200mg）、食事の前後に服用することになっています。 各参加者は最長 36 週間の PEA 治療を受けます。 PEA のラベルに記載されている情報は、適用される国および地域の規制に準拠します。

- 投薬リスク: PEA は栄養補助食品/栄養補助食品であるため、処方箋なしで薬局で購入できます。 未知のリスクを排除することはできませんが、過剰摂取を含む重篤な有害事象は記録されていません。

- 薬剤責任: 研究固有の処方箋を研究製品の調剤に使用できます。 研究薬は、研究代表団の記録にこの役割を明確に与えられた資格のある医師のみが処方できます。 研究主任 (PI) によって指定された人のみが医薬品を受け取ることができます。 この研究に提供された PEA のみが、研究固有の処方箋に対して調剤できます。 バッチ、有効期限、処方箋を調剤/確認する担当者、医薬品返品の数量と日付、空の包装の記録を含む、完全な責任記録が完了します。 PI の許可なしに何も破棄されることはありません。

- 研究薬の保管: PEA は、地域の規制に従って、冷蔵庫には保管されず、室温 (< 25 °C) で保管されます。 それは他の治療から離れた安全な場所に保管され、この研究用に明確にマークされます。

- 有効期限外の治験薬の除去/治験終了時および破棄: 有効期限は常に治験薬に報告されます。 有効期限を過ぎた治験薬は調剤されず、許可があれば継続的に破棄されます。

- 被験者の撤退：ヘルシンキ宣言によれば、すべての参加者は、理由を提示することなく、将来の医療を損なうことなく、いつでも研究から撤退する権利を有し、同意前にその旨が通知されます。 参加者の中止は、治験治療の中止とフォローアップ来院の継続についてのみ議論されます。 患者が研究からの完全な撤退を希望した場合は、その決定が尊重されます。 たとえ患者が説明する義務はないとしても、中止の理由を確認するためにあらゆる合理的な努力が払われます。 すでに収集されたデータは保存され、最終分析に含まれます。 また、治験責任医師自身も、治験実施計画書違反、併発疾患、有害事象、重篤な有害事象、予期せぬ重篤な副作用の疑い、管理上の理由、進行中の治験に影響を与える治験への参加など、さまざまな理由で参加者を辞退する場合がありますが、これらに限定されません。ケア、症状の悪化。 後者の場合、患者は、12週間の追跡期間が完了するまで、または明らかな精神病に進行するまで（いずれか早い方）、研究を継続する患者と同じ研究評価スケジュールで追跡調査されます。 CHR患者が最初の精神病エピソード（明白な精神病）への進行を経験している場合、彼らは研究介入から離脱し、治療失敗とみなされ、12週間の追跡調査が完了するまで安全性のアウトカムのみが評価されることになる。期間。

- 被験者のコンプライアンス: PEA 治療のコンプライアンスを評価するために、FUP 来院 1、2、3、および 4 回目に錠剤のカウントを実行します。 患者は、予想される服用数の 50% を超える錠剤数が存在する場合に服薬を遵守していると定義されます。 投薬に従わないと定義された患者は、プロトコル逸脱者としてコード化されます。

- 併用薬：参加者の臨床歴に基づき、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（SSRI）安定単剤療法（少なくとも8か月）を受けている患者を除き、向精神薬の併用要件は研究の除外基準となる。 治療段階中に他の種類の向精神薬による治療を継続する必要がある患者は、PI によって研究から撤退される場合があります。 研究期間中、十分に確立された鎮静効果または鎮静効果を持つ救急薬（例：ベンゾジアゼピン）による非常に短期間の治療が許可される場合があります。 研究全体を通じて、適切な支持療法を提供するために必要とみなされる他の併用薬または治療が研究者によって処方される場合があります。 治療段階中に受け取ったすべての併用薬をリストするための記録が保管されます。

2.5.訪問査定

以下の訪問評価が実施されます。

- 最初のスクリーニング訪問: これは、2 回目のスクリーニング訪問の約 1 週間前、およびベースライン訪問の 2 ～ 3 週間前に行われます。 まず、研究への参加を希望される方からインフォームドコンセントを取得します。 その後、同意した患者は、CARMS を使用して、病歴と物質使用情報に関する情報を収集し、研究の包含基準と除外基準に照らしてスクリーニングされます。 基準を満たす個人は、雇用または委任された調査員によって採用されます。 また、ルーチンの生化学および血液学、内因性カンナビノイド、免疫、代謝および腸内マイクロバイオーム分析のために血漿/血清/尿/糞便サンプルを収集するためにスクリーニングされたすべての参加者から同意が得られます。 スクリーニングデータを分析すること、試験の結果を超えた長期追跡調査に関して同意が求められるほか、参加者のデータを病院エピソード統計や一般開業医の記録などの定期的に収集されるデータソースにリンクすることも求められます。

- 2 回目のスクリーニング訪問: これはベースライン訪問の 1 ～ 2 週間前に行われます。 安全な血液および尿サンプル (日常的な生化学および血液学用) が採取され、身体検査およびバイタルサインが記録されます。

- ベースライン訪問（0日目）：スクリーニングが満足に完了した後、ベースライン測定（CARMS、HADS、グローバル機能）、身体検査、エンドカンナビノーム（eCBome）用の血液および糞便サンプル、免疫、代謝、および腸内細菌叢の分析が取得されます。 。 患者にはPEAが処方され、薬が調剤されます。 副作用も、UKU 副作用評価スケールを使用して評価されます。

- FUP 訪問 1 (週 4 ± 7 日、約 28 日目): この訪問は 1 か月目に実施され、臨床評価 (CARMS、HADS、全体的機能)、eCBome、免疫、代謝、腸内微生物叢の分析、コンプライアンス、副作用、有害事象、治験薬の調剤のモニタリングなどです。

- FUP 訪問 2 (週 12 ± 14 日、約 84 日目): この訪問は 3 か月目に実施され、臨床的措置 (CARMS、HADS、全体的機能)、身体検査、安全な血液および尿サンプル、血液および糞便が含まれます。 eCBome、免疫、代謝、腸内微生物叢の分析のためのサンプリング、コンプライアンス、副作用、有害事象のモニタリング、治験薬の調剤など。

- FUP 訪問 3 (週 24 ± 14 日、約 168 日目): この訪問は延長期に登録されている患者に対して 6 か月目に実施され、臨床評価 (CARMS、HADS、全体的機能)、血液および糞便のサンプリングが含まれます。 eCBome、免疫、代謝、腸内細菌叢の分析、コンプライアンス、副作用、有害事象、治験薬の調剤のモニタリング。

- FUP 訪問 4 (週 36 ± 14 日、約 252 日目): この訪問は延長フェーズに登録されている患者に対して 9 か月目に実施され、臨床的措置 (CARMS、HADS、全体的機能)、身体検査、安全性が含まれます。血液と尿のサンプル、eCBome 用の血液と糞便のサンプリング、免疫、代謝、腸内微生物叢の分析、コンプライアンス、副作用、有害事象のモニタリング、治験薬の調剤などです。

- 臨床検査: 臨床検査の措置: 血液学 (全血球数およびヘモグロビン)、生化学 (尿素および電解質、肝機能検査、脂質プロファイル)、および免疫プロファイルの特性評価のための血液検査は、以下のとおり臨床研究採用ハブで実施されます。彼らの標準的な手順。 血液結果は印刷され、ソースとして患者フォルダーにファイルされます。 ラマン分光法による代謝フィンガープリンティングを実行するための血清サンプル、および eCBome メディエーターのレベルの測定および 16SRNA の次世代シーケンス (NGS) およびショットガン メタゲノミクス手法による糞便中の微生物組成の決定のための血液および糞便サンプルが出荷されます。カウンセリング専門センターに送られ、そこで保管および分析されます。

2.6.サンプルサイズ

- 提案されたサンプルサイズ: 募集開始から 12 か月以内に 20 人の患者を登録することを目指しています。

- サンプルサイズの正当性: この数値はパイロット研究で提案されているサンプルサイズと一貫しており、実現可能性の結果を評価するのに十分であると考えられます。 パイロット研究では、検出されたサンプルサイズの計算は実装されませんでした。

2.7. 方法 - データの収集、管理、アーカイブ: ベースライン、結果、その他の試験データの評価と収集は、訪問評価のフローチャートに従って実行されます。 試験介入が中止された場合、参加者が研究からの完全な撤退の希望を表明しない限り、追跡データが収集されます。 すべてのデータ ソースは紙ソース データ ワークシート (SDW) として保持されます。 これらは、採用および同意サイトの PI の管理下でローカルで管理されます。 収集されたデータは紙の SDW に保存され、その後、ASUFC とウーディネ大学の臨床研究採用ハブがホストする 24 時間アクセス可能な電子ベースのデータ入力システムに許可された研究チームのメンバーによって記録され、データ入力の実行に同意します。参加者の登録と訪問と並行して。 トライアルの終了時に、研究チームはデータ クエリを解決し、最終的なデータセットが変更できないようにするためにユーザー アクセスの削除を要求します。 SDW、電子ベースのデータ、および最終統計レポートはアーカイブされます。 データ収集システムを永久的な損失から保護し、そのような損失が発生した場合の回復と復元を可能にするシステムが整備されます。

- データ検証、統計モニタリングおよび分析: 研究開始時に、構造化データ検証計画が研究チームの統計責任者によって合意され、作成されます。 データは、紙ベースおよび電子ベースの入力システム間で一貫性があるかどうかチェックされます。 統計モニタリングには、患者の重症度レベル、最終的な離脱、ベースラインデータ、FUP訪問データ、およびAEが含まれます。 研究チームは、研究の初期段階で、主任統計担当者がデータを要約する前に、統計分析計画を承認します。 実現可能性の結果ごとに割合が表示されます。 中間分析は計画されていません。 主任統計官は、統計分析の実行と解釈の両方を行います。 私たちの主な分析には、CAARMS 精神病症状の重症度を依存測定値として、時間を被験者内での反復測定値として使用する一般化線形モデルが含まれます。 私たちは、PEA 治療に長期にわたる大きな利点があるかどうかに興味があります。 CARMS 苦痛と合計スコア、および HADS 評価も同様の方法で分析されます。 また、ベースライン評価とエンドポイント評価に基づいて対応のある t テストを実施し、CARMS 重症度の尺度および二次的な尺度を検討します。 副作用の発生率や試験からの脱落理由も報告される。

- 欠損データ: 撤回した患者はランダムに行方不明になり、同意を撤回する参加者はほとんどいないと予想されます。 少なくとも 1 つのベースライン後の転帰測定値を持つすべての患者が各分析に含まれます。 それにもかかわらず、ランダムな欠落に対する証拠を調査するために欠落データのパターンが調査され、補完手法を導入することで分析への影響が考慮されます。

2.8.倫理

- 倫理および規制上の承認: この治験は、ヘルシンキ宣言 (1996 年) の原則、適正臨床基準 (GCP) の原則、および該当するすべての規制要件に従って実施されます。 このプロトコルと関連文書は、審査のために地元の研究倫理委員会 (REC) に提出されます。

- スクリーニング前の同意: 研究に興味を示した人には、コンサルタントが臨床研究採用ハブを紹介します。 スクリーニングでは、研究者が治験を紹介し、患者に詳細な患者情報シート (PIS) を提供します。 許可された資格のある医師は、治験への参加を希望する患者に書面によるインフォームドコンセントを求める前に、PIS で提供された情報を踏まえて患者と治験について話し合い、参加者が提供された情報を理解できるよう適切な時間を与えます。

- 生物学的サンプル: 日常的な血液サンプル、尿サンプル、糞便サンプルの収集、および遺伝子型解析は、生物学的材料に対する特別な同意の収集を通じて特に対処されます。 研究採用ハブで収集された後、血液学、生化学、免疫プロファイルの特性評価のために得られた血液サンプルは、分析のために研究研究チームによって地元の研究所に届けられます。 代謝フィンガープリンティング、eCBome メディエーターのレベルの測定、および微生物組成の決定を行うために収集された血液および糞便サンプルは、適切な条件 (-80°C) で地域の施設に保管され、その後の分析のためにカウンセリング専門センターに輸送されます。 。

2.9. 機密保持 すべての研究関連情報は研究施設で安全に保管されます。 すべての参加者情報は、アクセスが制限されたエリアの施錠されたファイル キャビネットに保管されます。 すべての実験室の標本、レポート、データ収集、プロセス、および管理フォームは、参加者の機密性を維持するためにのみ、コード化された識別 (ID) 番号によって識別されます。 ロケーターフォームやインフォームドコンセントフォームなど、名前やその他の個人識別子を含むすべての記録は、コード番号で識別される研究記録とは別に保管されます。 すべてのローカル データベースは、パスワードで保護されたアクセス システムで保護されます。 フォーム、リスト、ログブック、予定表、および参加者 ID 番号を他の識別情報にリンクするその他のリストは、アクセスが制限された領域にある別のロックされたファイルに保管されます。 参加者の書面による許可がない限り、参加者の研究情報は研究外に公開されません。