表达高亲和力 KRASG12V 突变特异性 T 细胞受体的自体 CD8+ 和 CD4+ 转基因 T 细胞 (FH-A11KRASG12V-TCR) 用于治疗具有 KRAS G12V 突变的转移性胰腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌患者

纳入标准：

• 白细胞分离术：转移性胰腺腺癌 (PDAC)、结直肠腺癌 (CRC) 或非小细胞肺癌 (NSCLC) 的诊断
• 白细胞分离术：胰腺腺癌 (PDAC)、结直肠腺癌 (CRC) 或非小细胞肺癌 (NSCLC) 的组织确认：必须或已经通过档案活检材料或其他病理材料的内部病理学审查来确认诊断Fred Hutch/华盛顿大学癌症联盟 (UWMC)
• 白细胞分离术：通过 HLA 分型确认 HLA-A*11:01
• 白细胞分离术：之前通过聚合酶链式反应 (PCR) 或新一代测序 (NGS) 测试记录肿瘤或血浆游离脱氧核糖核酸 (cfDNA) 样本中的 KRASG12V 突变
• 白细胞分离术：参与者距离上次全身治疗必须至少三周：自以下任何一项治疗以来必须至少过去三周：免疫疗法（例如，T 细胞输注、免疫调节剂、白细胞介素、疫苗）、小分子或化疗癌症治疗、其他调查代理人。 只要辐射病灶不是方案中 RECIST 测量评估的病灶，就没有放射清除期。 允许使用双磷酸盐和狄诺塞麦
• 白细胞分离术：参与者必须在目前的转移性恶性肿瘤中至少有一种标准全身治疗取得进展、不能耐受或拒绝
• 白细胞分离术：携带靶向分子改变的 NSCLC、CRC 和 PDA 患者，包括但不限于 EGFR 突变、ALK、ROS、NTRK 融合、微卫星不稳定性 (MSI) 高、肿瘤突变负荷 (TMB) 高、BRAF v600 突变、HER2扩增，必须已经接受过适用的靶向治疗或拒绝接受治疗（如果适用）
• 白细胞分离术：具有生育能力的男性和女性参与者必须愿意在最后一次 A11KRASG12V-TCR 输注之前、期间和之后至少 4 个月内使用有效的避孕方法
• 白细胞分离术：注册时年满 18 岁
• 白细胞分离术：能够理解并提供书面知情同意书

• 白细胞分离术：东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 =< 1

  • 无不受控制的胸腔积液、心包积液或需要每 28 天重复引流一次以上的腹水
• 白细胞分离术：没有不受控制的胸腔积液、心包积液或需要每 28 天重复引流一次以上的腹水
• 白细胞分离术：肾脏：慢性肾脏病流行病学协作 (CKD-EPI) 测定的肌酐清除率 >= 50 ml/min 或 24 小时尿液清除率
• 白细胞分离术：肝脏：总胆红素 < 2.0 mg/dL
• 白细胞分离术：肝脏：天冬氨酸转移酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) < 5 倍正常上限 (ULN)
• 白细胞分离术：肝脏：如果总胆红素 (Bili) > 3 mg/dL，但没有其他肝功能障碍的证据，则可能包括疑似吉尔伯特综合征的参与者
• 白细胞分离术：心脏：60 岁或以上的参与者必须在入组前 60 天内进行左心室射血分数 (LVEF) 评估。 LVEF 可以通过超声心动图或 MUGA 扫描确定，并且 LVEF 必须 >= 35%。 对其他参与者的心脏评估由治疗医生决定
• 白细胞分离术：血液学：绝对中性粒细胞计数 (ANC) >= 1000 个细胞/ mm^3
• 白细胞分离术：营养：白蛋白 >= 3 g/dL
• 治疗开始：首次治疗时根据 RECIST 1.1 标准可测量的疾病：参与者必须患有可测量的疾病，定义为至少一个可在至少一个维度（要记录的最长直径）测量的目标病变 >= 10 mm，除非淋巴结，在这种情况下短轴必须 >= 15 mm。 基线成像（例如，诊断性 CT 胸部/腹部/骨盆和受影响肢体的适当成像）、脑成像（MRI 或 CT 扫描）必须在首次计划 T 细胞输注后 8 周内获得。 对于无法进行 CT 造影的参与者，MRI 可以替代 CT
• 治疗开始：肿瘤组织适合安全活检，并且受试者愿意在基线（第一次 T 细胞输注之前）、第一次 T 细胞输注后 2-3 周以及输注后大约 2 周 +/- 1 周接受连续肿瘤活检如果安全可行，则进行第二次输注（如果适用）（这些窗口可能因制造或临床原因而有所不同）。 如果没有可供活检的肿瘤组织，研究者仍将酌情考虑受试者参与。 同样，如果研究者确定由于临床原因无法安全地进行活检，则可能会取消或重新安排活检
• 治疗开始：参与者距上次全身治疗必须至少三周：自以下任何一项治疗起至少已过去 3 周：免疫疗法（例如 T 细胞输注、免疫调节剂、白细胞介素、疫苗）、小分子或化疗癌症治疗、其他研究剂。 只要辐射病灶不是方案中 RECIST 测量评估的病灶，就没有放射清除期。 允许使用双膦酸盐
• 治疗开始：ECOG 表现状态 =< 1

• 治疗开始： 肾脏：CKD-EPI 或 24 小时尿液清除率测定肌酐清除率 >= 50 ml/min

  • PI 可以酌情决定是否允许器官功能受到器官特异性肿瘤影响的参与者进行例外处理

• 治疗开始：肝脏：总胆红素 < 2.0 mg/dL

  • PI 可以酌情决定是否允许器官功能受到器官特异性肿瘤影响的参与者进行例外处理
• 治疗开始：AST 和 ALT < 5 倍正常上限 (ULN)
• 治疗开始：如果总胆汁> 3 mg/dl，但没有其他肝功能障碍的证据，则可能包括疑似吉尔伯特综合征的参与者

• 治疗开始： 肺部：=< 1 级呼吸困难，周围空气中动脉血氧饱和度 (SaO2) >= 92%。 如果根据治疗医生的临床判断进行肺功能测试 (PFT)，则第一秒用力呼气量 (FEVI) >= 肺一氧化碳 (DLCO) 预测和弥散能力的 50% 的参与者（已更正）>= 40% 的预测将符合资格

  • PI 可以酌情决定是否允许器官功能受到器官特异性肿瘤影响的参与者进行例外处理

• 治疗开始：血液学：ANC >= 1000 个细胞/ mm^3

  • PI 可以酌情决定是否允许器官功能受到器官特异性肿瘤影响的参与者进行例外处理

• 治疗开始：营养：白蛋白 >= 3 g/dL

  • PI 可以酌情决定是否允许器官功能受到器官特异性肿瘤影响的参与者进行例外处理

• 治疗开始：有慢性阻塞性肺病 (COPD)、肺气肿病史或超过 30 包年吸烟史的参与者应接受 PFT 并满足以下标准：

  • FEVI >= 预测值的 50% 且 DLCO（修正）>= 预测值的 40% 将符合资格

排除标准：

• 白细胞分离术：既往实体器官移植或同种异体造血干细胞移植：肾移植参与者将根据具体情况进行考虑，需要与 PI 讨论。 如果参与者进行了肾移植，则参与者必须有透析途径、透析计划、肾病专家的支持、愿意停止移植免疫抑制，并表示理解排斥是可能的结果。 该研究不支持透析或与肾脏移植相关的费用。 接受过任何其他实体器官移植的参与者将被排除，有任何同种异体造血干细胞移植史的参与者也将被排除
• 治疗开始：在试验期间至最后一次 T 细胞输注后 4 个月内怀孕、哺乳或预计怀孕或生孩子。 有生育能力的参与者必须在 T 细胞输注前 2 周（14 天）内进行血清妊娠试验阴性。 生育潜力的定义是未接受绝育手术且未绝经的女性（至少 1 年没有月经）
• 治疗开始：活动性自身免疫性疾病：患有需要免疫抑制治疗的活动性自身免疫性疾病的参与者被排除在外。 经 PI 批准，可以根据具体情况进行豁免
• 治疗开始：皮质类固醇治疗，剂量相当于每天 > 0.5 mg/kg 泼尼松。 允许进行以下治疗：鼻内、吸入、外用或局部类固醇应用；全身性皮质类固醇生理剂量相当于不超过0.5 mg/kg/天泼尼松；类固醇作为对比染料过敏的术前用药
• 治疗开始：同时使用其他研究性抗癌药物
• 治疗开始：活动性不受控制的感染：接受高效抗逆转录病毒治疗 (HAART) 且 CD4 计数 > 500 个细胞/mm^3 的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性参与者被视为受到控制，有丙型肝炎病史且患有丙型肝炎的个体也被视为受到控制。成功完成抗病毒治疗且病毒载量无法检测到的患者，以及通过药物治疗使肝炎得到良好控制的乙型肝炎患者
• 治疗开始：不受控制的并发疾病：参与者不得患有不受控制或并发疾病，包括但不限于症状性充血性心力衰竭、不稳定心绞痛、心律失常或会限制遵守研究要求的精神疾病/社交情况
• 治疗开始：未经治疗的脑转移：患有小型无症状脑转移（< 1 cm）的参与者或先前通过手术或放疗治疗并控制脑转移的参与者将被 PI 酌情考虑纳入，只要满足所有其他资格标准遇见
• 治疗开始：针对任何免疫治疗之前的免疫相关不良事件进行积极治疗：排除之前接受持续治疗的严重免疫相关不良事件的参与者，激素补充或相当于每天 0.5 毫克/公斤的皮质类固醇治疗除外每天泼尼松，除非 PI 另有批准
• 治疗开始：由 PI 确定的其他干扰医疗适当性和/或遵守研究能力的医疗、社会或精神因素
• 治疗开始：已知对研究治疗的任何成分有过敏反应
• 治疗开始：无法控制的胸腔积液、心包积液或腹水，需要每 28 天重复引流一次以上