Autologa CD8+ och CD4+ transgena T-celler som uttrycker KRASG12V-mutationsspecifika T-cellsreceptorer med hög affinitet (FH-A11KRASG12V-TCR) vid behandling av patienter med metastaserad pankreatisk, kolorektal och icke-småcellig lungcancer med KRAS G12V Mut.

Inklusionskriterier:

• LEUKAPHERES: Diagnos av metastaserande pankreasadenokarcinom (PDAC), kolorektalt adenokarcinom (CRC) eller icke-småcellig lungcancer (NSCLC)
• LEUKAFERES: Vävnadsbekräftelse av pankreatisk adenokarcinom (PDAC), kolorektal adenokarcinom (CRC) eller icke-småcellig lungcancer (NSCLC): Bekräftelse av diagnos måste vara eller ha utförts genom intern patologisk granskning av arkivbiopsimaterial eller annat patologiskt material på Fred Hutch/University of Washington Cancer Consortium (UWMC)
• LEUKAFERES: HLA-A*11:01 bekräftad genom HLA-typning
• LEUKAFERES: Tidigare dokumenterad KRASG12V-mutation i tumör- eller plasmacellfria deoxiribonukleinsyra (cfDNA) prover genom polymeraskedjereaktion (PCR) eller nästa generations sekvenseringstest (NGS)
• LEUKAFERES: Deltagarna måste vara minst tre veckor efter den senaste systemiska behandlingen: Minst 3 veckor måste ha gått sedan någon: immunterapi (till exempel T-cellsinfusioner, immunmodulerande medel, interleukiner, vacciner), cancerbehandling med små molekyler eller kemoterapi, andra undersökningsagenter. Det finns ingen uttvättningsperiod för strålning, så länge som utstrålad lesion inte är den skada som utvärderas för RECIST-mätningar enligt protokollet. Bisfosfonater och denosumab är tillåtna
• LEUKAFERES: Deltagarna måste ha utvecklats på, vara intoleranta mot eller vägrat minst en linje av standardsystemisk behandling för sin nuvarande metastaserande malignitet
• LEUKAPHERES: Patienter med NSCLC, CRC och PDA som har målbara molekylära förändringar inklusive men inte begränsat till EGFR-mutationer, ALK, ROS, NTRK-fusioner, mikrosatellitinstabilitet (MSI)-hög, tumörmutationsbörda (TMB) hög, BRAF v600-mutationer, HER2 amplifieringar, måste ha behandlats eller vägrats behandling med tillämpliga riktade terapier, beroende på vad som är tillämpligt
• LEUKAFERES: Fertila manliga och kvinnliga deltagare måste vara villiga att använda en effektiv preventivmetod före, under och i minst 4 månader efter den sista A11KRASG12V-TCR-infusionen
• LEUKAPHERESIS: 18 år eller äldre vid tidpunkten för inskrivningen
• LEUKAPHERESIS: Kan förstå och ge ett skriftligt informerat samtycke

• LEUKAPHERES: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på =<1

  • Ingen okontrollerad pleurautgjutning, perikardutgjutning eller ascites som kräver upprepad dränering mer än en gång var 28:e dag
• LEUKAPHERES: Ingen okontrollerad pleurautgjutning, perikardiell utgjutning eller ascites som kräver upprepad dränering mer än en gång var 28:e dag
• LEUKAFERES: Njure: Kreatininclearance >= 50 ml/min vid Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) eller 24-timmars urinclearance
• LEUKAFERES: Lever: Total bilirubin < 2,0 mg/dL
• LEUKAFERES: Lever: Aspartattransferas (AST) och alanintransaminas (ALT) < 5x övre normalgräns (ULN)
• LEUKAFERES: Lever: Deltagare med misstänkt Gilberts syndrom kan inkluderas om totalt bilirubin (Bili) > 3 mg/dL men inga andra tecken på leverdysfunktion
• LEUKAFERES: Hjärtat: Deltagare 60 år eller äldre måste ha en utvärdering av vänsterkammar ejektionsfraktion (LVEF) utförd inom 60 dagar före inskrivning. LVEF kan fastställas med ekokardiogram eller MUGA-skanning, och LVEF måste vara >= 35 %. Hjärtutvärdering för andra deltagare är upp till den behandlande läkaren
• LEUKAFERES: Hematologisk: Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1000 celler/mm^3
• LEUKAFERES: Näring: Albumin >= 3 g/dL
• BEHANDLINGSSTART: Mätbar sjukdom enligt RECIST 1.1-kriterier vid tidpunkten för första behandling: Deltagarna måste ha mätbar sjukdom, definierad som minst en målskada som kan mätas i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras) som >= 10 mm, om inte lymfkörteln i vilket fall kort axel måste vara >= 15 mm. Baslinjeavbildning (till exempel diagnostisk CT-bröst/buk/bäcken och avbildning av den drabbade extremiteten, efter behov), hjärnavbildning (MRT eller CT-skanning) måste erhållas inom 8 veckor efter den första planerade T-cellsinfusionen. MRT kan ersätta CT hos deltagare som inte kan ha CT-kontrast
• START AV BEHANDLING: Tumörvävnad som är mottaglig för säker biopsi och patient som är villig att genomgå seriella tumörbiopsier vid baslinjen (före första T-cellsinfusion), 2-3 veckor efter den första T-cellsinfusionen och cirka 2 veckor +/- 1 vecka efter den andra infusionen (om tillämpligt), om det är säkert och genomförbart (dessa fönster kan variera på grund av tillverknings- eller kliniska skäl). Om det inte finns någon tumörvävnad som är tillgänglig för biopsi, kommer försökspersonerna fortfarande att övervägas för deltagande, efter utredarens bedömning. På liknande sätt, om en utredare skulle fastställa att en biopsi inte kan utföras säkert av kliniska skäl, kan biopsier ställas in eller omplaneras
• BEHANDLINGSSTART: Deltagarna måste vara minst tre veckor efter den senaste systemiska behandlingen: Minst 3 veckor måste ha gått sedan någon: immunterapi (till exempel T-cellsinfusioner, immunmodulerande medel, interleukiner, vacciner), cancerbehandling med små molekyler eller kemoterapi , andra undersökningsmedel. Det finns ingen uttvättningsperiod för strålning, så länge som utstrålad lesion inte är den skada som utvärderas för RECIST-mätningar enligt protokollet. Bisfosfonater är tillåtna
• BÖRJAN AV BEHANDLING: ECOG-prestandastatus på =< 1

• START AV BEHANDLING: Njure: Kreatininclearance >= 50 ml/min vid CKD-EPI eller 24-timmars urinclearance

  • Undantag kan avgöras av PI för att tillåta deltagare med organfunktion som påverkas av deras organspecifika tumörinblandning

• START AV BEHANDLING: Lever: Total bilirubin < 2,0 mg/dL

  • Undantag kan avgöras av PI för att tillåta deltagare med organfunktion som påverkas av deras organspecifika tumörinblandning
• BEHANDLINGSSTART: AST och ALAT < 5x övre normalgräns (ULN)
• START AV BEHANDLING: Deltagare med misstänkt Gilberts syndrom kan inkluderas om total Bili > 3 mg/dl men inga andra tecken på leverdysfunktion

• START AV BEHANDLING: Lung: =< andnöd av grad 1 och syremättnad av arteriellt blod (SaO2) >= 92 % på omgivande luft. Om lungfunktionstester (PFT) utförs baserat på den behandlande läkarens kliniska bedömning, kommer deltagare med forcerad utandningsvolym i första sekunden (FEVI) >= 50 % av lungornas förutsedda och diffuserande kapacitet för kolmonoxid (DLCO) ( korrigerad) >= 40 % av förutsagt kommer att vara berättigade

  • Undantag kan avgöras av PI för att tillåta deltagare med organfunktion som påverkas av deras organspecifika tumörinblandning

• START AV BEHANDLING: Hematologisk: ANC >= 1000 celler/ mm^3

  • Undantag kan avgöras av PI för att tillåta deltagare med organfunktion som påverkas av deras organspecifika tumörinblandning

• START AV BEHANDLING: Näring: Albumin >= 3 g/dL

  • Undantag kan avgöras av PI för att tillåta deltagare med organfunktion som påverkas av deras organspecifika tumörinblandning

• START AV BEHANDLING: Deltagare med en historia av kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL), emfysem eller mer än 30 års rökhistoria bör genomgå PFT och uppfylla följande kriterier:

  • FEVI >= 50% av förutsagt och DLCO (korrigerat) >= 40% av förutsagt kommer att vara berättigade

Exklusions kriterier:

• LEUKAFERES: Tidigare solid organtransplantation eller allogen hematopoetisk stamcellstransplantation: Njurtransplantationsdeltagare kommer att övervägas från fall till fall, vilket kräver diskussion med PI. Om deltagaren har genomgått en njurtransplantation måste deltagaren ha tillgång till dialys, dialysplan, stödjande nefrolog, vilja att stoppa immunsuppression av transplantatet och uttrycka förståelse för att avstötning är ett möjligt resultat. Dialys eller kostnader relaterade till transplanterad njure kommer inte att stödjas av studien. Deltagare som har genomgått några andra solida organtransplantationer kommer att uteslutas, liksom de med någon historia av allogen hematopoetisk stamcellstransplantation
• BEHANDLINGSBÖRJNING: Graviditet, amning eller förväntan att bli gravid eller skaffa barn under hela försöket till 4 månader efter den senaste T-cellsinfusionen. Deltagare i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 2 veckor (14 dagar) före T-cellsinfusion. Fertilitet definieras som kvinnor som inte har steriliserats kirurgiskt och som inte är postmenopausala (fria från mens i minst 1 år)
• START AV BEHANDLING: Aktiv autoimmun sjukdom: Deltagare med aktiv autoimmun sjukdom som kräver immunsuppressiv terapi är uteslutna. Undantag från fall till fall är möjliga med godkännande av PI
• BEHANDLINGSSTART: Kortikosteroidbehandling med en dosekvivalent av > 0,5 mg/kg prednison per dag. Följande behandlingar är tillåtna: intranasala, inhalerade, topiska eller lokala steroidapplikationer; systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser motsvarande högst > 0,5 mg/kg/dag prednison; steroider som premedicinering för kontrastfärgsallergi
• START AV BEHANDLING: Samtidig användning av andra läkemedel mot cancer
• START AV BEHANDLING: Aktiv okontrollerad infektion: Humant immunbristvirus (HIV) positiva deltagare på högaktiv antiretroviral terapi (HAART) med ett CD4-antal > 500 celler/mm^3 anses vara kontrollerade, liksom individer med en historia av hepatit C som har framgångsrikt avslutad antiviral terapi med en odetekterbar virusmängd, och de med hepatit B som har hepatit väl under kontroll med medicin
• BEHANDLINGSBÖRJAN: Okontrollerad samtidig sjukdom: Deltagarna får inte ha okontrollerad eller samtidig sjukdom inklusive, men inte begränsat till, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiens krav
• START AV BEHANDLING: Obehandlade hjärnmetastaser: Deltagare med små asymtomatiska hjärnmetastaser (< 1 cm) eller de med hjärnmetastaser som tidigare behandlats och kontrollerats med kirurgi eller strålbehandling kommer att övervägas för inkludering efter PI, så länge som alla andra behörighetskriterier är träffade
• START AV BEHANDLING: Aktiv behandling för tidigare immunrelaterade biverkningar till immunterapi: Deltagare som får pågående behandling för tidigare allvarliga immunrelaterade biverkningar är uteslutna, med undantag för hormontillskott eller kortikosteroidbehandling motsvarande upp till 0,5 mg/kg/dag prednison per dag, om inte annat godkänts av PI
• BÖRJAN AV BEHANDLING: Annan medicinsk, social eller psykiatrisk faktor som stör medicinsk lämplighet och/eller förmåga att följa studien, som bestäms av PI
• BEHANDLINGSSTART: Kända allergiska reaktioner mot någon av komponenterna i studiebehandlingar
• START AV BEHANDLING: Okontrollerad pleurautgjutning, perikardiell utgjutning eller ascites som kräver upprepad dränering mer än en gång var 28:e dag