Autologiset CD8+- ja CD4+-siirtogeeniset T-solut, jotka ilmentävät korkeaaffiniteettisiä KRASG12V-mutaatiospesifisiä T-solureseptoreita (FH-A11KRASG12V-TCR) hoidettaessa potilaita, joilla on metastaattisia haima-, kolorektaalisia ja ei-pienisoluisia keuhkosyöpiä G12VKRAS:lla

Sisällyttämiskriteerit:

• LEUKAFEREESI: Metastaattisen haiman adenokarsinooman (PDAC), kolorektaalisen adenokarsinooman (CRC) tai ei-pienisoluisen keuhkosyövän (NSCLC) diagnoosi
• LEUKAFEREESI: Haiman adenokarsinooman (PDAC), kolorektaalisen adenokarsinooman (CRC) tai ei-pienisoluisen keuhkosyövän (NSCLC) kudosvahvistus: Diagnoosi on vahvistettava tai se on suoritettu sisäisen patologian arvioinnilla arkiston biopsiamateriaalista tai muusta patologisesta materiaalista Fred Hutch / University of Washington Cancer Consortium (UWMC)
• LEUKAFEREESI: HLA-A*11:01 vahvistettu HLA-tyypityksen avulla
• LEUKAFEREESI: Aiemmin dokumentoitu KRASG12V-mutaatio kasvain- tai plasmasoluttomissa deoksiribonukleiinihapponäytteissä (cfDNA) polymeraasiketjureaktiolla (PCR) tai seuraavan sukupolven sekvensointitestillä (NGS)
• LEUKAFEREESI: Osallistujien on oltava vähintään kolme viikkoa viimeisestä systeemisestä hoidosta: Vähintään 3 viikkoa on kulunut kaikista: immunoterapiasta (esim. T-soluinfuusiot, immunomoduloivat aineet, interleukiinit, rokotteet), pienimolekyylinen tai kemoterapia syövän hoidosta, muusta tutkivia tekijöitä. Säteilylle ei ole huuhtoutumisjaksoa, kunhan säteilyleesio ei ole leesio, jota arvioidaan protokollan RECIST-mittauksille. Bisfosfonaatit ja denosumabi ovat sallittuja
• LEUKAFEREESI: Osallistujien on täytynyt olla edennyt, olla sietämättömiä tai kieltäytynyt vähintään yhdestä systeemisestä tavanomaisesta hoitolinjasta nykyisen metastaattisen pahanlaatuisuuden vuoksi
• LEUKAFEREESI: Potilaat, joilla on NSCLC, CRC ja PDA, joilla on kohdistettavia molekyylimuutoksia, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta EGFR-mutaatiot, ALK-, ROS-, NTRK-fuusiot, mikrosatelliittien epävakaus (MSI) korkea, kasvainmutaatiotaakka (TMB) korkea, BRAF v600 -mutaatiot, HER2 amplifikaatioita, on täytynyt hoitaa tai evätä hoito soveltuvilla kohdennetuilla hoidoilla
• LEUKAFEREESI: Hedelmällisten mies- ja naispuolisten osallistujien on oltava valmiita käyttämään tehokasta ehkäisymenetelmää ennen viimeistä A11KRASG12V-TCR-infuusiota, sen aikana ja vähintään 4 kuukautta sen jälkeen
• LEUKAFEREESI: Ilmoittautumishetkellä 18 vuotta tai vanhempi
• LEUKAFEREESI: Pystyy ymmärtämään ja antamaan kirjallisen tietoisen suostumuksen

• LEUKAFEREESI: Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​= < 1

  • Ei hallitsematonta keuhkopussin effuusiota, sydänpussin effuusiota tai askitesta, jotka vaativat toistuvaa tyhjennystä useammin kuin kerran 28 päivässä
• LEUKAFEREESI: Ei hallitsematonta keuhkopussin effuusiota, perikardiaalista effuusiota tai askitesta, joka vaatii toistuvaa tyhjennystä useammin kuin kerran 28 päivässä
• LEUKAFEREESI: Munuaiset: Kreatiniinipuhdistuma >= 50 ml/min kroonisen munuaissairauden epidemiologisen yhteistyön (CKD-EPI) perusteella tai 24 tunnin virtsanpuhdistuma
• LEUKAFEREESI: Maksa: Kokonaisbilirubiini < 2,0 mg/dl
• LEUKAFEREESI: Maksa: aspartaattitransferaasi (AST) ja alaniinitransaminaasi (ALT) < 5x normaalin yläraja (ULN)
• LEUKAFEREESI: Maksa: Osallistujat, joilla epäillään Gilbertin oireyhtymää, voidaan ottaa mukaan, jos kokonaisbilirubiini (Bili) > 3 mg/dl, mutta ei muita todisteita maksan toimintahäiriöstä
• LEUKAFEREESI: Sydän: 60-vuotiailta tai sitä vanhemmilta osallistujilta vaaditaan vasemman kammion ejektiofraktion (LVEF) arviointi 60 päivän sisällä ennen ilmoittautumista. LVEF voidaan määrittää kaikukuvauksella tai MUGA-skannauksella, ja LVEF:n on oltava >= 35 %. Muiden osallistujien sydämen arviointi on hoitavan lääkärin harkinnan mukaan
• LEUKAFEREESI: Hematologinen: Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1000 solua/mm^3
• LEUKAFEREESI: Ravinto: Albumiini >= 3 g/dl
• HOIDON ALKU: Mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1 -kriteereillä ensimmäisen hoidon aikana: Osallistujilla on oltava mitattavissa oleva sairaus, joka määritellään vähintään yhdeksi kohdeleesioksi, joka voidaan mitata vähintään yhdestä ulottuvuudesta (pisin tallennettava halkaisija) arvona >= 10 mm, ellei imusolmuke, jolloin lyhyen akselin on oltava >= 15 mm. Lähtötilanteen kuvantaminen (esimerkiksi diagnostinen rintakehän/vatsan/lantion CT-kuvaus ja tapauksen mukaan sairastuneen raajan kuvantaminen), aivokuvaus (MRI tai TT-skannaus) on hankittava 8 viikon kuluessa ensimmäisestä suunnitellusta T-soluinfuusion alkamisesta. MRI voidaan korvata TT:llä osallistujilla, jotka eivät pysty saamaan TT-kontrastia
• HOIDON ALOITUS: Kasvainkudos, josta voidaan tehdä turvallinen biopsia ja koehenkilö, joka on valmis ottamaan sarjakasvainbiopsian lähtötilanteessa (ennen ensimmäistä T-soluinfuusiota), 2-3 viikkoa ensimmäisen T-soluinfuusion jälkeen ja noin 2 viikkoa +/- 1 viikko sen jälkeen toinen infuusio (jos mahdollista), jos se on turvallista ja mahdollista (nämä ikkunat voivat vaihdella valmistus- tai kliinisistä syistä). Jos koepalaa varten ei ole saatavilla kasvainkudosta, koehenkilöiden osallistumista harkitaan silti tutkijan harkinnan mukaan. Vastaavasti, jos tutkija toteaa, että biopsiaa ei voida tehdä turvallisesti kliinisistä syistä, biopsiat voidaan peruuttaa tai ajoittaa uudelleen
• HOIDON ALOITUS: Osallistujien on oltava vähintään kolme viikkoa viimeisestä systeemisestä hoidosta: Vähintään 3 viikkoa on kulunut kaikista: immunoterapiasta (esim. T-soluinfuusioista, immunomoduloivista aineista, interleukiinista, rokotteista), pienimolekyylistä tai kemoterapiasta syövän hoidosta , muut tutkimusaineet. Säteilylle ei ole huuhtoutumisjaksoa, kunhan säteilyleesio ei ole leesio, jota arvioidaan protokollan RECIST-mittauksille. Bisfosfonaatit ovat sallittuja
• HOIDON ALOITUS: ECOG-suorituskykytila ​​=<1

• HOIDON ALOITUS: Munuaiset: Kreatiniinipuhdistuma >= 50 ml/min CKD-EPI:llä tai 24 tunnin virtsanpuhdistuma

  • Poikkeukset voivat olla PI:n harkinnassa salliakseen osallistujien, joiden elintoimintoihin vaikuttaa heidän elinspesifinen kasvaimen osallisuus

• HOIDON ALOITUS: Maksa: Kokonaisbilirubiini < 2,0 mg/dl

  • Poikkeukset voivat olla PI:n harkinnassa salliakseen osallistujien, joiden elintoimintoihin vaikuttaa heidän elinspesifinen kasvaimen osallisuus
• HOIDON ALOITUS: AST ja ALT < 5x normaalin yläraja (ULN)
• HOIDON ALKU: Osallistujat, joilla epäillään Gilbertin oireyhtymää, voidaan ottaa mukaan, jos kokonaisbili yli 3 mg/dl, mutta ei muita todisteita maksan toimintahäiriöstä

• HOIDON ALOITUS: Keuhkot: =< asteen 1 hengenahdistus ja valtimoveren happisaturaatio (SaO2) >= 92 % ympäröivästä ilmasta. Jos keuhkojen toimintakokeet (PFT) tehdään hoitavan lääkärin kliinisen arvion perusteella, osallistujat, joiden pakotettu uloshengitystilavuus ensimmäisen sekunnin aikana (FEVI) >= 50 % keuhkojen ennustetusta ja diffuusiokapasiteetista hiilimonoksidin suhteen (DLCO) ( korjattu) >= 40 % ennustetuista on tukikelpoisia

  • Poikkeukset voivat olla PI:n harkinnassa salliakseen osallistujien, joiden elintoimintoihin vaikuttaa heidän elinspesifinen kasvaimen osallisuus

• HOIDON ALKU: Hematologinen: ANC >= 1000 solua/mm^3

  • Poikkeukset voivat olla PI:n harkinnassa salliakseen osallistujien, joiden elintoimintoihin vaikuttaa heidän elinspesifinen kasvaimen osallisuus

• HOIDON ALOITUS: Ravinto: Albumiini >= 3 g/dl

  • Poikkeukset voivat olla PI:n harkinnassa salliakseen osallistujien, joiden elintoimintoihin vaikuttaa heidän elinspesifinen kasvaimen osallisuus

• HOIDON ALKU: Osallistujille, joilla on ollut krooninen obstruktiivinen keuhkoahtaumatauti (COPD), emfyseema tai tupakointi yli 30 pakkausvuoden ajalta, tulee tehdä PFT:t ja täyttää seuraavat kriteerit:

  • FEVI >= 50 % ennustetusta ja DLCO (korjattu) >= 40 % ennustetusta on kelvollinen

Poissulkemiskriteerit:

• LEUKAFEREESI: Aiempi kiinteä elinsiirto tai allogeeninen hematopoieettinen kantasolusiirto: Munuaisensiirtoon osallistujat harkitaan tapauskohtaisesti, mikä edellyttää keskustelua PI:n kanssa. Jos osallistujalle on tehty munuaisensiirto, osallistujalla on oltava dialyysipääsy, dialyysisuunnitelma, tukeva nefrologi, halukkuus lopettaa siirteen immunosuppressio ja ilmaista ymmärrys siitä, että hyljintä on mahdollinen seuraus. Dialyysiä tai munuaisensiirtoon liittyviä kustannuksia ei tueta tutkimuksessa. Osallistujat, joille on tehty muita kiinteitä elinsiirtoja, suljetaan pois, samoin kuin ne, joilla on aiemmin ollut allogeeninen hematopoieettinen kantasolusiirto
• HOIDON ALOITUS: Raskaus, imetys tai raskaaksi tulemisen tai isän odotus kokeen ajan 4 kuukauden ajan viimeisen T-soluinfuusion jälkeen. Hedelmällisessä iässä olevilla osallistujilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 2 viikon (14 päivän) aikana ennen T-soluinfuusiota. Hedelmälliseksi katsotaan naiset, joita ei ole steriloitu kirurgisesti ja jotka eivät ole postmenopausaalisilla (kuukautiset ilman kuukautisia vähintään 1 vuoden ajan)
• HOIDON ALOITUS: Aktiivinen autoimmuunisairaus: Osallistujat, joilla on aktiivinen autoimmuunisairaus, joka vaatii immunosuppressiivista hoitoa, on suljettu pois. Tapauskohtaiset poikkeukset ovat mahdollisia PI:n luvalla
• HOIDON ALOITUS: Kortikosteroidihoito annoksilla > 0,5 mg/kg prednisonia päivässä. Seuraavat hoidot ovat sallittuja: nenänsisäiset, inhaloitavat, paikalliset tai paikalliset steroidisovellukset; systeemiset kortikosteroidit fysiologisina annoksina, jotka vastaavat enintään > 0,5 mg/kg/vrk prednisonia; steroideja varjoaineallergian esilääkityksenä
• HOIDON ALOITUS: Muiden tutkittavien syöpälääkkeiden samanaikainen käyttö
• HOIDON ALOITUS: Aktiivinen hallitsematon infektio: Ihmisen immuunikatovirus (HIV) -positiiviset osallistujat, jotka saavat erittäin aktiivista antiretroviraalista hoitoa (HAART), joiden CD4-määrä on > 500 solua/mm^3, katsotaan kontrolloiduiksi, samoin kuin henkilöt, joilla on ollut hepatiitti C ja joilla on onnistuneesti suorittaneet viruslääkityksen, jonka viruskuormitus on havaittamaton, ja hepatiitti B -potilaat, joilla hepatiitti on hyvin hallinnassa lääkkeillä
• HOIDON ALKU: Hallitsematon samanaikainen sairaus: Osallistujilla ei saa olla hallitsematonta tai samanaikaista sairautta, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista
• HOIDON ALOITUS: Hoitamattomat aivoetäpesäkkeet: Osallistujat, joilla on pieniä oireettomia aivoetäpesäkkeitä (< 1 cm) tai aivoetäpesäkkeitä, joita on aiemmin hoidettu ja hallittu leikkauksella tai sädehoidolla, harkitaan sisällyttämistä PI:n harkinnan mukaan, kunhan kaikki muut kelpoisuusehdot täyttyvät. tavannut
• HOIDON ALOITUS: Aktiivinen hoito aiemman immuunijärjestelmään liittyvän haittatapahtuman yhteydessä mille tahansa immunoterapialle: Osallistujat, jotka saavat jatkuvaa hoitoa aikaisempien vakavien immuunijärjestelmään liittyvien haittatapahtumien vuoksi, suljetaan pois, lukuun ottamatta hormonilisää tai kortikosteroidihoitoa, joka vastaa enintään 0,5 mg/kg/vrk. prednisonia päivässä, ellei PI ole toisin hyväksynyt
• HOIDON ALOITUS: Muu lääketieteellinen, sosiaalinen tai psykiatrinen tekijä, joka häiritsee lääketieteellistä soveltuvuutta ja/tai kykyä noudattaa tutkimusta, PI:n määrittelemä
• HOIDON ALOITUS: Tunnetut allergiset reaktiot jollekin tutkimushoitojen aineosista
• HOIDON ALOITUS: Hallitsematon keuhkopussin effuusio, perikardiaalinen effuusio tai askites, joka vaatii toistuvaa tyhjennystä useammin kuin kerran 28 päivässä