Cellule T transgeniche autologhe CD8+ e CD4+ che esprimono recettori specifici per la mutazione KRASG12V ad alta affinità (FH-A11KRASG12V-TCR) nel trattamento di pazienti con tumori polmonari metastatici del pancreas, del colon-retto e non a piccole cellule con mutazioni KRAS G12V

Criterio di inclusione:

• LEUCAFERESI: diagnosi di adenocarcinoma pancreatico metastatico (PDAC), adenocarcinoma del colon-retto (CRC) o cancro polmonare non a piccole cellule (NSCLC)
• LEUCAFERESI: conferma tissutale di adenocarcinoma pancreatico (PDAC), adenocarcinoma colorettale (CRC) o cancro polmonare non a piccole cellule (NSCLC): la conferma della diagnosi deve essere o è stata eseguita mediante revisione patologica interna di materiale bioptico d'archivio o altro materiale patologico presso Fred Hutch/Consorzio per il cancro dell'Università di Washington (UWMC)
• LEUCAFERESI: HLA-A*11:01 confermato mediante tipizzazione HLA
• LEUCAFERESI: mutazione KRASG12V precedentemente documentata in campioni di acido desossiribonucleico (cfDNA) privo di cellule tumorali o plasmatiche mediante reazione a catena della polimerasi (PCR) o test di sequenziamento di nuova generazione (NGS)
• LEUCAFERESI: i partecipanti devono essere trascorsi almeno tre settimane dall'ultimo trattamento sistemico: devono essere trascorse almeno 3 settimane da qualsiasi: immunoterapia (ad esempio infusioni di cellule T, agenti immunomodulatori, interleuchine, vaccini), trattamento antitumorale con piccole molecole o chemioterapia, altro agenti investigativi. Non è previsto un periodo di washout per le radiazioni, purché la lesione irradiata non sia quella valutata per le misurazioni RECIST nel protocollo. Sono ammessi bifosfonati e denosumab
• LEUCAFERESI: i partecipanti devono aver progredito, essere intolleranti o rifiutato almeno una linea di terapia sistemica standard per la loro attuale neoplasia metastatica
• LEUCAFERESI: pazienti con NSCLC, CRC e PDA che presentano alterazioni molecolari target tra cui, ma non limitate a, mutazioni EGFR, ALK, ROS, fusioni NTRK, instabilità dei microsatelliti (MSI) elevata, carico mutazionale tumorale (TMB) elevato, mutazioni BRAF v600, HER2 amplificazioni, devono essere stati trattati o rifiutati il ​​trattamento con terapie mirate applicabili, a seconda dei casi
• LEUCAFERESI: i partecipanti maschi e femmine fertili devono essere disposti a utilizzare un metodo contraccettivo efficace prima, durante e per almeno 4 mesi dopo l'ultima infusione di A11KRASG12V-TCR
• LEUCAFERESI: 18 anni o più al momento dell'iscrizione
• LEUCAFERESI: In grado di comprendere e fornire un consenso informato scritto

• LEUCAFERESI: performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1

  • Nessun versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite che richieda drenaggio ripetuto più di una volta ogni 28 giorni
• LEUCAFERESI: nessun versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite che richieda drenaggio ripetuto più di una volta ogni 28 giorni
• LEUCAFERESI: renale: clearance della creatinina >= 50 ml/min secondo la Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) o clearance delle urine nelle 24 ore
• LEUCAFERESI: epatica: bilirubina totale < 2,0 mg/dL
• LEUCAFERESI: epatica: aspartato transferasi (AST) e alanina transaminasi (ALT) < 5 volte il limite superiore della norma (ULN)
• LEUCAFERESI: epatica: i partecipanti con sospetta sindrome di Gilbert possono essere inclusi se bilirubina totale (Bili)> 3 mg/dL ma nessun'altra evidenza di disfunzione epatica
• LEUCAFERESI: Cardiaca: i partecipanti di età pari o superiore a 60 anni devono aver eseguito la valutazione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) entro 60 giorni prima dell'arruolamento. La LVEF può essere stabilita con un ecocardiogramma o una scansione MUGA e la LVEF deve essere >= 35%. La valutazione cardiaca per gli altri partecipanti è a discrezione del medico curante
• LEUCAFERESI: Ematologica: conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1000 cellule/mm^3
• LEUCAFERESI: Nutrizione: Albumina >= 3 g/dL
• INIZIO DEL TRATTAMENTO: malattia misurabile secondo i criteri RECIST 1.1 al momento del primo trattamento: i partecipanti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione target che può essere misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare) come >= 10 mm, a meno che non sia linfonodale, nel qual caso l'asse corto deve essere >= 15 mm. L'imaging di base (ad esempio, TC diagnostica del torace/addome/pelvi e l'imaging dell'estremità interessata, a seconda dei casi), l'imaging cerebrale (MRI o TC) devono essere ottenuti entro 8 settimane dalla prima infusione pianificata di cellule T. La RM può essere sostituita alla TC nei partecipanti che non possono avere un contrasto TC
• INIZIO DEL TRATTAMENTO: tessuto tumorale suscettibile di biopsia sicura e soggetto disposto a sottoporsi a biopsie tumorali seriali al basale (prima della prima infusione di cellule T), 2-3 settimane dopo la prima infusione di cellule T e circa 2 settimane +/- 1 settimana dopo la 2a infusione (se applicabile), se sicura e fattibile (queste finestre possono variare per ragioni cliniche o di produzione). Qualora non fosse presente tessuto tumorale accessibile per la biopsia, i soggetti verranno comunque presi in considerazione per la partecipazione, a discrezione dello sperimentatore. Allo stesso modo, qualora un investigatore stabilisse che una biopsia non può essere eseguita in sicurezza per ragioni cliniche, le biopsie potrebbero essere annullate o riprogrammate
• INIZIO DEL TRATTAMENTO: I partecipanti devono essere trascorsi almeno tre settimane dall'ultimo trattamento sistemico: devono essere trascorse almeno 3 settimane da qualsiasi: immunoterapia (ad esempio infusioni di cellule T, agenti immunomodulatori, interleuchine, vaccini), trattamento antitumorale con piccole molecole o chemioterapia , altri agenti sperimentali. Non è previsto un periodo di washout per le radiazioni, purché la lesione irradiata non sia quella valutata per le misurazioni RECIST nel protocollo. Sono ammessi i bifosfonati
• INIZIO DEL TRATTAMENTO: performance status ECOG =< 1

• INIZIO DEL TRATTAMENTO: Renale: clearance della creatinina >= 50 ml/min secondo CKD-EPI o clearance delle urine nelle 24 ore

  • Le eccezioni possono essere a discrezione del PI per consentire partecipanti con funzione d'organo influenzata dal coinvolgimento tumorale organo-specifico

• INIZIO DEL TRATTAMENTO: Epatico: bilirubina totale < 2,0 mg/dL

  • Le eccezioni possono essere a discrezione del PI per consentire partecipanti con funzione d'organo influenzata dal coinvolgimento tumorale organo-specifico
• INIZIO DEL TRATTAMENTO: AST e ALT < 5 volte il limite superiore della norma (ULN)
• INIZIO DEL TRATTAMENTO: i partecipanti con sospetta sindrome di Gilbert possono essere inclusi se Bili totale> 3 mg/dl ma nessun'altra evidenza di disfunzione epatica

• INIZIO DEL TRATTAMENTO: Polmonare: =< dispnea di grado 1 e saturazione di ossigeno nel sangue arterioso (SaO2) >= 92% nell'aria ambiente. Se i test di funzionalità polmonare (PFT) vengono eseguiti in base al giudizio clinico del medico curante, i partecipanti con volume espiratorio forzato nel primo secondo (FEVI) >= 50% della capacità prevista e di diffusione dei polmoni per il monossido di carbonio (DLCO) ( corretto) >= 40% del previsto sarà idoneo

  • Le eccezioni possono essere a discrezione del PI per consentire partecipanti con funzione d'organo influenzata dal coinvolgimento tumorale organo-specifico

• INIZIO DEL TRATTAMENTO: Ematologico: ANC >= 1000 cellule/mm^3

  • Le eccezioni possono essere a discrezione del PI per consentire partecipanti con funzione d'organo influenzata dal coinvolgimento tumorale organo-specifico

• INIZIO TRATTAMENTO: Nutrizione: Albumina >= 3 g/dL

  • Le eccezioni possono essere a discrezione del PI per consentire partecipanti con funzione d'organo influenzata dal coinvolgimento tumorale organo-specifico

• INIZIO DEL TRATTAMENTO: I partecipanti con una storia di broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), enfisema o una storia di fumo superiore a 30 pacchetti all'anno devono essere sottoposti a PFT e soddisfare i seguenti criteri:

  • FEVI >= 50% del predetto e DLCO (corretta) >= 40% del predetto saranno idonei

Criteri di esclusione:

• LEUCAFERESI: precedente trapianto di organi solidi o trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche: i partecipanti al trapianto di rene saranno considerati caso per caso richiedendo una discussione con PI. Se il partecipante ha avuto un trapianto di rene, il partecipante deve avere accesso alla dialisi, piano di dialisi, nefrologo di supporto, volontà di interrompere l'immunosoppressione del trapianto ed esprimere la comprensione che il rigetto è un possibile esito. La dialisi o i costi relativi al trapianto di rene non saranno coperti dallo studio. Verranno esclusi i partecipanti che hanno avuto altri trapianti di organi solidi, così come quelli con una storia di trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche
• INIZIO DEL TRATTAMENTO: Gravidanza, allattamento al seno o attesa di concepire o diventare padri per la durata dello studio fino a 4 mesi dopo l'ultima infusione di cellule T. I partecipanti in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro le 2 settimane (14 giorni) precedenti l'infusione di cellule T. Per potenziale fertile si intendono le donne che non sono state sterilizzate chirurgicamente e che non sono in post-menopausa (prive di mestruazioni per almeno 1 anno)
• INIZIO DEL TRATTAMENTO: Malattia autoimmune attiva: sono esclusi i partecipanti con malattia autoimmune attiva che richiede terapia immunosoppressiva. Esenzioni caso per caso sono possibili previa approvazione del PI
• INIZIO DEL TRATTAMENTO: terapia con corticosteroidi ad una dose equivalente di > 0,5 mg/kg di prednisone al giorno. Sono consentiti i seguenti trattamenti: applicazioni di steroidi intranasali, inalatorie, topiche o locali; corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche equivalenti a non più di > 0,5 mg/kg/die di prednisone; steroidi come premedicazione per l'allergia ai coloranti di contrasto
• INIZIO DEL TRATTAMENTO: uso concomitante di altri agenti antitumorali sperimentali
• INIZIO DEL TRATTAMENTO: Infezione attiva non controllata: i partecipanti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART) con una conta di CD4 > 500 cellule/mm^3 sono considerati controllati, così come gli individui con una storia di epatite C che hanno hanno completato con successo la terapia antivirale con una carica virale non rilevabile e quelli con epatite B che hanno l'epatite ben controllata con i farmaci
• INIZIO DEL TRATTAMENTO: Malattia concomitante non controllata: i partecipanti non possono avere malattie incontrollate o concomitanti incluse, ma non limitate a, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• INIZIO DEL TRATTAMENTO: Metastasi cerebrali non trattate: i partecipanti con piccole metastasi cerebrali asintomatiche (< 1 cm) o quelli con metastasi cerebrali precedentemente trattate e controllate con chirurgia o radioterapia saranno presi in considerazione per l'inclusione a discrezione del PI, purché tutti gli altri criteri di ammissibilità siano incontrato
• INIZIO DEL TRATTAMENTO: Trattamento attivo per precedenti eventi avversi immunocorrelati a qualsiasi immunoterapia: sono esclusi i partecipanti che ricevono un trattamento in corso per precedenti eventi avversi gravi immunocorrelati, ad eccezione dell'integrazione ormonale o della terapia con corticosteroidi equivalenti fino a 0,5 mg/kg/giorno prednisone al giorno, salvo diversa approvazione da parte del PI
• INIZIO DEL TRATTAMENTO: Altro fattore medico, sociale o psichiatrico che interferisce con l'idoneità medica e/o la capacità di conformarsi allo studio, come determinato dal PI
• INIZIO DEL TRATTAMENTO: Reazioni allergiche note a uno qualsiasi dei componenti dei trattamenti in studio
• INIZIO DEL TRATTAMENTO: versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite che richiedono drenaggio ripetuto più di una volta ogni 28 giorni