Autologe CD8+ og CD4+ transgene T-celler, der udtrykker KRASG12V-mutationsspecifikke T-cellereceptorer med høj affinitet (FH-A11KRASG12V-TCR) til behandling af patienter med metastaserende pancreas-, kolorektal- og ikke-småcellet lungecancer med KRAS G12V-muter

Inklusionskriterier:

• LEUKAPHERESIS: Diagnose af metastatisk adenokarcinom i bugspytkirtlen (PDAC), kolorektal adenokarcinom (CRC) eller ikke-småcellet lungekræft (NSCLC)
• LEUKAPHERESIS: Vævsbekræftelse af pancreatisk adenokarcinom (PDAC), kolorektal adenokarcinom (CRC) eller ikke-småcellet lungekræft (NSCLC): Bekræftelse af diagnose skal være eller være udført ved intern patologisk gennemgang af arkivbiopsimateriale eller andet patologisk materiale kl. Fred Hutch/University of Washington Cancer Consortium (UWMC)
• LEUKAPHERESIS: HLA-A*11:01 bekræftet gennem HLA-typning
• LEUKAPHERESIS: Tidligere dokumenteret KRASG12V-mutation i tumor- eller plasmacellefri deoxyribonukleinsyre (cfDNA) prøver ved polymerasekædereaktion (PCR) eller næste generations sekventeringstest (NGS)
• LEUKAFERESE: Deltagerne skal være mindst tre uger fra sidste systemiske behandling: Der skal være gået mindst 3 uger siden enhver: immunterapi (f.eks. T-celle-infusioner, immunmodulerende midler, interleukiner, vacciner), kræftbehandling med små molekyler eller kemoterapi, andre undersøgelsesmidler. Der er ingen udvaskningsperiode for stråling, så længe udstrålet læsion ikke er den læsion, der evalueres for RECIST-målinger på protokollen. Bisfosfonater og denosumab er tilladt
• LEUKAPHERESIS: Deltagerne skal have udviklet sig på, være intolerante over for eller nægtet mindst én linje af standard systemisk behandling for deres nuværende metastatiske malignitet
• LEUKAPHERESIS: Patienter med NSCLC, CRC og PDA, der huser målrettede molekylære ændringer, herunder men ikke begrænset til EGFR-mutationer, ALK, ROS, NTRK-fusioner, mikrosatellitinstabilitet (MSI)-høj, tumormutationsbyrde (TMB) høj, BRAF v600-mutationer, HER2 amplifikationer, skal have været behandlet eller nægtet behandling med relevante målrettede terapier, alt efter hvad der er relevant
• LEUKAPHERESIS: Fertile mandlige og kvindelige deltagere skal være villige til at bruge en effektiv præventionsmetode før, under og i mindst 4 måneder efter den sidste A11KRASG12V-TCR-infusion
• LEUKAPHERESIS: 18 år eller ældre på tidspunktet for indskrivning
• LEUKAPHERESIS: I stand til at forstå og give et skriftligt informeret samtykke

• LEUKAPHERESIS: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på =< 1

  • Ingen ukontrolleret pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites, der kræver gentagen dræning mere end én gang hver 28. dag
• LEUKAPHERESIS: Ingen ukontrolleret pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites, der kræver gentagen dræning mere end én gang hver 28. dag
• LEUKAFERESE: Nyre: Kreatininclearance >= 50 ml/min ved kronisk nyresygdom epidemiologisk samarbejde (CKD-EPI) eller 24-timers urinclearance
• LEUKAFERESE: Lever: Total bilirubin < 2,0 mg/dL
• LEUKAFERESE: Lever: Aspartattransferase (AST) og alanintransaminase (ALT) < 5x øvre normalgrænse (ULN)
• LEUKAFERESE: Lever: Deltagere med mistanke om Gilbert syndrom kan inkluderes, hvis total bilirubin (Bili) > 3 mg/dL, men ingen andre tegn på leverdysfunktion
• LEUKAPHERESIS: Hjerte: Deltagere på 60 år eller ældre skal have foretaget venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) evaluering inden for 60 dage før tilmelding. LVEF kan fastslås med ekkokardiogram eller MUGA-scanning, og LVEF skal være >= 35%. Hjerteevaluering for andre deltagere er efter den behandlende læges skøn
• LEUKAFERESE: Hæmatologisk: Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1000 celler/ mm^3
• LEUKAPHERESIS: Ernæring: Albumin >= 3 g/dL
• START AF BEHANDLING: Målbar sygdom ved RECIST 1.1-kriterier på tidspunktet for første behandling: Deltagerne skal have målbar sygdom, defineret som mindst én mållæsion, der kan måles i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres) som >= 10 mm, medmindre lymfeknude i hvilket tilfælde kort akse skal være >= 15 mm. Baseline-billeddannelse (f.eks. diagnostisk CT-thorax/abdomen/bækken og billeddannelse af den berørte ekstremitet, alt efter hvad der er relevant), hjernebilleddannelse (MRI eller CT-scanning) skal foretages inden for 8 uger efter den første planlagte T-celle-infusion. MR kan erstatte CT hos deltagere, der ikke kan have CT-kontrast
• START AF BEHANDLING: Tumorvæv, der er modtageligt for sikker biopsi og individ, der er villig til at gennemgå serielle tumorbiopsier ved baseline (før første T-celle-infusion), 2-3 uger efter den første T-celle-infusion og ca. 2 uger +/- 1 uge efter den 2. infusion (hvis relevant), hvis det er sikkert og muligt (disse vinduer kan variere på grund af fremstillings- eller kliniske årsager). Hvis der ikke er noget tumorvæv, der er tilgængeligt for biopsi, vil forsøgspersoner stadig blive overvejet for deltagelse, efter investigatorens skøn. Tilsvarende, hvis en efterforsker fastslår, at en biopsi ikke kan udføres sikkert af kliniske årsager, kan biopsier blive annulleret eller omlagt
• BEHANDLINGSSTART: Deltagerne skal være mindst tre uger fra sidste systemiske behandling: Der skal være gået mindst 3 uger siden enhver: immunterapi (f.eks. T-celle-infusioner, immunmodulerende midler, interleukiner, vacciner), kræftbehandling med små molekyler eller kemoterapi , andre undersøgelsesmidler. Der er ingen udvaskningsperiode for stråling, så længe udstrålet læsion ikke er den læsion, der evalueres for RECIST-målinger på protokollen. Bisfosfonater er tilladt
• START AF BEHANDLING: ECOG præstationsstatus på =< 1

• START AF BEHANDLING: Nyre: Kreatininclearance >= 50 ml/min ved CKD-EPI eller 24-timers urinclearance

  • Undtagelser kan være efter PI's skøn for at tillade deltagere med organfunktion påvirket af deres organspecifikke tumorinvolvering

• START AF BEHANDLING: Lever: Total bilirubin < 2,0 mg/dL

  • Undtagelser kan være efter PI's skøn for at tillade deltagere med organfunktion påvirket af deres organspecifikke tumorinvolvering
• START AF BEHANDLING: AST og ALT < 5x øvre normalgrænse (ULN)
• START AF BEHANDLING: Deltagere med mistanke om Gilbert syndrom kan inkluderes, hvis total bili > 3 mg/dl, men ingen andre tegn på leverdysfunktion

• START AF BEHANDLING: Pulmonal: =< grad 1 dyspnø og iltmætning af arterielt blod (SaO2) >= 92 % på omgivende luft. Hvis lungefunktionstests (PFT'er) udføres baseret på den behandlende læges kliniske vurdering, deltager deltagere med forceret ekspiratorisk volumen i det første sekund (FEVI) >= 50 % af lungernes forudsagte og diffuserende kapacitet for kulilte (DLCO) ( korrigeret) >= 40 % af det forventede vil være berettiget

  • Undtagelser kan være efter PI's skøn for at tillade deltagere med organfunktion påvirket af deres organspecifikke tumorinvolvering

• START AF BEHANDLING: Hæmatologisk: ANC >= 1000 celler/ mm^3

  • Undtagelser kan være efter PI's skøn for at tillade deltagere med organfunktion påvirket af deres organspecifikke tumorinvolvering

• START AF BEHANDLING: Ernæring: Albumin >= 3 g/dL

  • Undtagelser kan være efter PI's skøn for at tillade deltagere med organfunktion påvirket af deres organspecifikke tumorinvolvering

• START AF BEHANDLING: Deltagere med en historie med kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL), emfysem eller mere end 30 års rygehistorie bør gennemgå PFT og opfylde følgende kriterier:

  • FEVI >= 50% af forudsagt og DLCO (korrigeret) >= 40% af forudsagt vil være berettiget

Ekskluderingskriterier:

• LEUKAFERESE: Tidligere solid organtransplantation eller allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation: Nyretransplantationsdeltagere vil blive overvejet fra sag til sag, hvilket kræver diskussion med PI. Hvis deltageren har fået en nyretransplantation, skal deltageren have dialyseadgang, dialyseplan, understøttende nefrolog, vilje til at stoppe transplantationsimmunsuppression og udtrykke forståelse for, at afvisning er et muligt resultat. Dialyse eller omkostninger i forbindelse med transplanteret nyre vil ikke blive understøttet af undersøgelsen. Deltagere, der har fået foretaget andre solide organtransplantationer, vil blive udelukket, og det samme vil dem, der har haft allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation.
• START AF BEHANDLING: Graviditet, amning eller forventning om at blive gravid eller få børn under forsøgets varighed indtil 4 måneder efter sidste T-celle-infusion. Deltagere i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 2 uger (14 dage) forud for T-celleinfusion. Den fødedygtige potentiale er defineret som kvinder, der ikke er blevet kirurgisk steriliseret, og som ikke er postmenopausale (fri for menstruation i mindst 1 år)
• START AF BEHANDLING: Aktiv autoimmun sygdom: Deltagere med aktiv autoimmun sygdom, der kræver immunsuppressiv behandling, er udelukket. Fra sag til sag er der mulighed for undtagelser med godkendelse af PI
• START AF BEHANDLING: Kortikosteroidbehandling med en dosisækvivalent på > 0,5 mg/kg prednison pr. dag. Følgende behandlinger er tilladt: intranasale, inhalerede, topiske eller lokale steroidapplikationer; systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser svarende til ikke mere end > 0,5 mg/kg/dag prednison; steroider som præmedicinering mod kontrastfarveallergi
• START AF BEHANDLING: Samtidig brug af andre forsøgsmidler mod kræft
• START AF BEHANDLING: Aktiv ukontrolleret infektion: Human immundefektvirus (HIV) positive deltagere i højaktiv antiretroviral terapi (HAART) med et CD4-tal > 500 celler/mm^3 betragtes som kontrollerede, ligesom personer med en historie med hepatitis C, som har vellykket gennemført antiviral behandling med en uopdagelig viral belastning, og dem med hepatitis B, som har hepatitis godt kontrolleret på medicin
• START AF BEHANDLING: Ukontrolleret samtidig sygdom: Deltagerne må ikke have ukontrolleret eller samtidig sygdom, herunder, men ikke begrænset til, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
• START AF BEHANDLING: Ubehandlede hjernemetastaser: Deltagere med små asymptomatiske hjernemetastaser (< 1 cm) eller dem med hjernemetastaser, der tidligere er behandlet og kontrolleret med kirurgi eller strålebehandling, vil blive overvejet at inkludere efter PI, så længe alle andre berettigelseskriterier er mødte
• START AF BEHANDLING: Aktiv behandling for tidligere immunrelateret uønskede hændelser i forhold til enhver immunterapi: Deltagere, der modtager igangværende behandling for tidligere alvorlige immunrelaterede bivirkninger, er udelukket, med undtagelse af hormontilskud eller kortikosteroidbehandling svarende til op til 0,5 mg/kg/dag prednison om dagen, medmindre andet er godkendt af PI
• START AF BEHANDLING: Anden medicinsk, social eller psykiatrisk faktor, der forstyrrer medicinsk egnethed og/eller evne til at overholde undersøgelsen, som bestemt af PI
• START AF BEHANDLING: Kendte allergiske reaktioner på nogen af ​​komponenterne i undersøgelsesbehandlinger
• START AF BEHANDLING: Ukontrolleret pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites, der kræver gentagen dræning mere end én gang hver 28. dag