Аутологичные трансгенные Т-клетки CD8+ и CD4+, экспрессирующие высокоаффинные специфичные к мутации KRASG12V Т-клеточные рецепторы (FH-A11KRASG12V-TCR) при лечении пациентов с метастатическим раком поджелудочной железы, колоректального рака и немелкоклеточным раком легких с мутациями KRAS G12V

Критерии включения:

• ЛЕЙКАФЕРЕЗ: Диагностика метастатической аденокарциномы поджелудочной железы (PDAC), колоректальной аденокарциномы (CRC) или немелкоклеточного рака легких (NSCLC).
• ЛЕЙКАФЕРЕЗ: тканевое подтверждение аденокарциномы поджелудочной железы (PDAC), колоректальной аденокарциномы (CRC) или немелкоклеточного рака легкого (NSCLC): Подтверждение диагноза должно быть или было выполнено путем внутреннего патологоанатомического исследования архивного биопсийного материала или другого патологического материала в Фред Хатч/Консорциум рака Вашингтонского университета (UWMC)
• ЛЕЙКАФЕРЕЗ: HLA-A*11:01 подтверждено типированием HLA.
• ЛЕЙКАФЕРЕЗ: ранее документированная мутация KRASG12V в образцах дезоксирибонуклеиновой кислоты (вкДНК), не содержащих опухолевые или плазматические клетки, с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) или теста секвенирования нового поколения (NGS).
• ЛЕЙКАФЕРЕЗ: Участники должны пройти не менее трех недель с момента последнего системного лечения: должно пройти не менее 3 недель с момента любого: иммунотерапии (например, инфузии Т-клеток, иммуномодулирующих агентов, интерлейкинов, вакцин), лечения рака с помощью малых молекул или химиотерапии, других агенты расследования. Для облучения не существует периода вымывания, если облученное поражение не является поражением, которое оценивается с помощью измерений RECIST в протоколе. Бисфосфонаты и деносумаб разрешены.
• ЛЕЙКАФЕРЕЗ: у участников должен быть прогресс, непереносимость или отказ по крайней мере от одной линии стандартной системной терапии по поводу текущего метастатического злокачественного новообразования.
• ЛЕЙКАФЕРЕЗ: Пациенты с НМРЛ, КРР и ОАП, имеющие целевые молекулярные изменения, включая, помимо прочего, мутации EGFR, слияния ALK, ROS, NTRK, высокий уровень микросателлитной нестабильности (MSI), высокий уровень опухолевой мутационной нагрузки (TMB), мутации BRAF v600, HER2. амплификации, должны были лечиться или отказываться от лечения с помощью применимой таргетной терапии, в зависимости от обстоятельств.
• ЛЕЙКАФЕРЕЗ: участники мужского и женского пола с фертильностью должны быть готовы использовать эффективный метод контрацепции до, во время и в течение как минимум 4 месяцев после последней инфузии A11KRASG12V-TCR.
• ЛЕЙКАФЕРЕЗ: 18 лет и старше на момент регистрации.
• ЛЕЙКАФЕРЕЗ: Способен понять и предоставить письменное информированное согласие.

• ЛЕЙКАФЕРЕЗ: статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) =< 1

  • Отсутствие неконтролируемого плеврального выпота, перикардиального выпота или асцита, требующих повторного дренирования чаще одного раза в 28 дней.
• ЛЕЙКАФЕРЕЗ: отсутствие неконтролируемого плеврального выпота, перикардиального выпота или асцита, требующих повторного дренирования чаще одного раза в 28 дней.
• ЛЕЙКАФЕРЕЗ: Почки: клиренс креатинина >= 50 мл/мин по данным Сотрудничества эпидемиологов по хроническим заболеваниям почек (CKD-EPI) или 24-часовой клиренс мочи.
• ЛЕЙКАФЕРЕЗ: Печень: общий билирубин < 2,0 мг/дл.
• ЛЕЙКАФЕРЕЗ: Печень: Аспартаттрансфераза (АСТ) и аланинтрансаминаза (АЛТ) <5 раз выше верхней границы нормы (ВГН).
• ЛЕЙКАФЕРЕЗ: Печень: Участники с подозрением на синдром Жильбера могут быть включены, если общий билирубин (билирубин) > 3 мг/дл, но нет других признаков печеночной дисфункции.
• ЛЕЙКАФЕРЕЗ: Сердечные: участники в возрасте 60 лет и старше должны пройти оценку фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) в течение 60 дней до включения в исследование. ФВ ЛЖ можно определить с помощью эхокардиографии или MUGA-сканирования, при этом ФВ ЛЖ должна быть >= 35%. Кардиологическая оценка для других участников проводится на усмотрение лечащего врача.
• ЛЕЙКАФЕРЕЗ: Гематологический: Абсолютное число нейтрофилов (АНК) >= 1000 клеток/мм^3.
• ЛЕЙКАФЕРЕЗ: Питание: альбумин >= 3 г/дл.
• НАЧАЛО ЛЕЧЕНИЯ: Измеримое заболевание по критериям RECIST 1.1 на момент первого лечения: Участники должны иметь измеримое заболевание, определяемое как минимум одно целевое поражение, которое можно измерить хотя бы в одном измерении (самый длинный регистрируемый диаметр), как >= 10 мм, за исключением лимфатического узла, в этом случае короткая ось должна быть >= 15 мм. Базовая визуализация (например, диагностическая КТ грудной клетки/брюшной полости/таза и визуализация пораженной конечности при необходимости), визуализация головного мозга (МРТ или КТ) должна быть получена в течение 8 недель после первой запланированной инфузии Т-клеток. МРТ может заменить КТ у участников, у которых нет контраста для КТ.
• НАЧАЛО ЛЕЧЕНИЯ: опухолевая ткань пригодна для безопасной биопсии, и субъект готов пройти серийную биопсию опухоли на исходном уровне (до первой инфузии Т-клеток), через 2-3 недели после первой инфузии Т-клеток и примерно через 2 недели +/- 1 неделю после вторая инфузия (если применимо), если она безопасна и осуществима (эти окна могут различаться в зависимости от производственных или клинических причин). Если не будет опухолевой ткани, доступной для биопсии, субъекты все равно будут рассматриваться для участия по усмотрению исследователя. Аналогичным образом, если исследователь определит, что биопсия не может быть выполнена безопасно по клиническим причинам, биопсию можно отменить или перенести.
• НАЧАЛО ЛЕЧЕНИЯ: Участники должны пройти не менее трех недель с момента последнего системного лечения: должно пройти не менее 3 недель с момента любого: иммунотерапии (например, инфузии Т-клеток, иммуномодулирующих агентов, интерлейкинов, вакцин), низкомолекулярного или химиотерапевтического лечения рака. , другие следователи. Для облучения не существует периода вымывания, если облученное поражение не является поражением, которое оценивается с помощью измерений RECIST в протоколе. Бисфосфонаты разрешены.
• НАЧАЛО ЛЕЧЕНИЯ: статус ECOG =< 1

• НАЧАЛО ЛЕЧЕНИЯ: Почки: клиренс креатинина >= 50 мл/мин по CKD-EPI или 24-часовой клиренс мочи.

  • Исключения могут быть сделаны по усмотрению ИП, чтобы позволить участникам, функция органов которых нарушена в результате поражения органоспецифической опухоли.

• НАЧАЛО ЛЕЧЕНИЯ: Печень: общий билирубин < 2,0 мг/дл.

  • Исключения могут быть сделаны по усмотрению ИП, чтобы позволить участникам, функция органов которых нарушена в результате поражения органоспецифической опухоли.
• НАЧАЛО ЛЕЧЕНИЯ: АСТ и АЛТ < 5-кратной верхней границы нормы (ВГН)
• НАЧАЛО ЛЕЧЕНИЯ: Участники с подозрением на синдром Жильбера могут быть включены, если общий уровень желчи > 3 мг/дл, но нет других признаков печеночной дисфункции.

• НАЧАЛО ЛЕЧЕНИЯ: Легочные: =< одышка 1 степени и насыщение артериальной крови кислородом (SaO2) >= 92% на окружающем воздухе. Если функциональные тесты легких (PFT) проводятся на основании клинического заключения лечащего врача, участники с объемом форсированного выдоха в первую секунду (FEVI) >= 50% от прогнозируемой и диффузионной способности легких по монооксиду углерода (DLCO) ( исправлено) >= 40% прогнозируемых будут иметь право на участие

  • Исключения могут быть сделаны по усмотрению ИП, чтобы позволить участникам, функция органов которых нарушена в результате поражения органоспецифической опухоли.

• НАЧАЛО ЛЕЧЕНИЯ: Гематологические: АНК >= 1000 клеток/мм^3.

  • Исключения могут быть сделаны по усмотрению ИП, чтобы позволить участникам, функция органов которых нарушена в результате поражения органоспецифической опухоли.

• НАЧАЛО ЛЕЧЕНИЯ: Питание: Альбумин >= 3 г/дл.

  • Исключения могут быть сделаны по усмотрению ИП, чтобы позволить участникам, функция органов которых нарушена в результате поражения органоспецифической опухоли.

• НАЧАЛО ЛЕЧЕНИЯ: Участники с историей хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), эмфиземой или стажем курения более 30 пачек лет должны пройти PFT и соответствовать следующим критериям:

  • FEVI >= 50% от прогнозируемого и DLCO (скорректированное) >= 40% от прогнозируемого будут иметь право на участие

Критерий исключения:

• ЛЕЙКАФЕРЕЗ: Предварительная трансплантация паренхиматозных органов или аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток: Участники, перенесшие трансплантацию почки, будут рассматриваться в индивидуальном порядке, требуя обсуждения с ИП. Если участнику была произведена трансплантация почки, участник должен иметь доступ к диализу, план диализа, поддерживающего нефролога, готовность прекратить иммуносупрессию трансплантата и выразить понимание того, что отторжение является возможным результатом. Диализ или затраты, связанные с трансплантацией почки, не будут подтверждены исследованием. Участники, перенесшие какие-либо другие трансплантации твердых органов, будут исключены, как и те, у кого в анамнезе была аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.
• НАЧАЛО ЛЕЧЕНИЯ: Беременность, грудное вскармливание или ожидание зачатия или рождения детей на период исследования до 4 месяцев после последней инфузии Т-клеток. Участницы детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 2 недель (14 дней), предшествующих инфузии Т-клеток. Детородный потенциал определяется как женщины, которые не подвергались хирургической стерилизации и не находятся в постменопаузе (без менструаций в течение как минимум 1 года).
• НАЧАЛО ЛЕЧЕНИЯ: Активное аутоиммунное заболевание. Исключаются участники с активным аутоиммунным заболеванием, требующим иммуносупрессивной терапии. В каждом конкретном случае возможны исключения с одобрения PI.
• НАЧАЛО ЛЕЧЕНИЯ: кортикостероидная терапия в дозе, эквивалентной > 0,5 мг/кг преднизолона в день. Разрешены следующие методы лечения: интраназальные, ингаляционные, местные или местные аппликации стероидов; системные кортикостероиды в физиологических дозах, эквивалентных преднизолону не более 0,5 мг/кг/день; стероиды в качестве премедикации при аллергии на контрастные красители
• НАЧАЛО ЛЕЧЕНИЯ: Одновременное применение других исследуемых противораковых препаратов.
• НАЧАЛО ЛЕЧЕНИЯ: Активная неконтролируемая инфекция: участники с положительным статусом вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), проходящие высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ) с числом CD4 > 500 клеток/мм^3, считаются контролируемыми, как и лица с историей гепатита С, у которых успешно завершившие противовирусную терапию с неопределяемой вирусной нагрузкой, а также лица с гепатитом В, у которых гепатит хорошо контролируется с помощью лекарств.
• НАЧАЛО ЛЕЧЕНИЯ: Неконтролируемое сопутствующее заболевание. У участников не должно быть неконтролируемых или сопутствующих заболеваний, включая, помимо прочего, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психиатрические заболевания/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• НАЧАЛО ЛЕЧЕНИЯ: Нелеченные метастазы в головной мозг. Участники с небольшими бессимптомными метастазами в головной мозг (< 1 см) или с метастазами в головной мозг, ранее лечившиеся и контролируемые хирургическим вмешательством или лучевой терапией, будут рассматриваться для включения по усмотрению ИП, при условии, что все остальные критерии отбора будут соблюдены. встретил
• НАЧАЛО ЛЕЧЕНИЯ: Активное лечение предшествующих нежелательных явлений, связанных с иммунной системой, перед любой иммунотерапией. Участники, получающие постоянное лечение по поводу предшествующих серьезных нежелательных явлений, связанных с иммунной системой, исключаются, за исключением гормональных добавок или терапии кортикостероидами в эквиваленте до 0,5 мг/кг/день. преднизолон в день, если иное не одобрено ИП
• НАЧАЛО ЛЕЧЕНИЯ: Другой медицинский, социальный или психиатрический фактор, который мешает медицинской пригодности и/или способности участвовать в исследовании, как это определено ИП.
• НАЧАЛО ЛЕЧЕНИЯ: Известные аллергические реакции на любой из компонентов исследуемого лечения.
• НАЧАЛО ЛЕЧЕНИЯ: Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующий повторного дренирования чаще одного раза в 28 дней.