Células T transgénicas CD8 + y CD4 + autólogas que expresan receptores de células T específicos de la mutación KRASG12V de alta afinidad (FH-A11KRASG12V-TCR) en el tratamiento de pacientes con cánceres metastásicos de páncreas, colorrectal y de pulmón de células no pequeñas con mutaciones KRAS G12V

Criterios de inclusión:

• LEUCAFÉRESIS: Diagnóstico de adenocarcinoma de páncreas metastásico (PDAC), adenocarcinoma colorrectal (CCR) o cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC)
• LEUCAFÉRESIS: Confirmación tisular de adenocarcinoma de páncreas (PDAC), adenocarcinoma colorrectal (CCR) o cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC): la confirmación del diagnóstico debe realizarse o haberse realizado mediante una revisión patológica interna del material de biopsia de archivo u otro material patológico en Fred Hutch/Consorcio contra el Cáncer de la Universidad de Washington (UWMC)
• LEUCAFÉRESIS: HLA-A*11:01 confirmado mediante tipificación HLA
• LEUCAFÉRESIS: mutación KRASG12V previamente documentada en muestras de ácido desoxirribonucleico libre (cfDNA) de células plasmáticas o tumorales mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR) o prueba de secuenciación de próxima generación (NGS)
• LEUCAFÉRESIS: Los participantes deben tener al menos tres semanas desde el último tratamiento sistémico: Deben haber pasado al menos 3 semanas desde cualquier: inmunoterapia (por ejemplo, infusiones de células T, agentes inmunomoduladores, interleucinas, vacunas), tratamiento contra el cáncer con moléculas pequeñas o quimioterapia, otros agentes en investigación. No hay un período de lavado para la radiación, siempre que la lesión irradiada no sea la lesión que se evalúa para las mediciones RECIST en el protocolo. Se permiten bifosfonatos y denosumab.
• LEUCAFÉRESIS: Los participantes deben haber progresado, ser intolerantes o rechazar al menos una línea de terapia sistémica estándar para su enfermedad maligna metastásica actual.
• LEUCAFÉRESIS: pacientes con NSCLC, CRC y PDA que albergan alteraciones moleculares seleccionables que incluyen, entre otras, mutaciones de EGFR, fusiones de ALK, ROS, NTRK, inestabilidad de microsatélites (MSI) alta, carga mutacional tumoral (TMB) alta, mutaciones BRAF v600, HER2 amplificaciones, debe haber sido tratado o rechazado el tratamiento con terapias dirigidas aplicables, según corresponda
• LEUCAFÉRESIS: Los participantes masculinos y femeninos fértiles deben estar dispuestos a utilizar un método anticonceptivo eficaz antes, durante y durante al menos 4 meses después de la última infusión de A11KRASG12V-TCR.
• LEUCAFÉRESIS: 18 años o más al momento de la inscripción
• LEUCAFÉRESIS: Capaz de comprender y dar un consentimiento informado por escrito.

• LEUCAFÉRESIS: Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1

  • Sin derrame pleural incontrolado, derrame pericárdico o ascitis que requieran drenaje repetido más de una vez cada 28 días.
• LEUCAFÉRESIS: No hay derrame pleural incontrolado, derrame pericárdico o ascitis que requiera drenaje repetido más de una vez cada 28 días.
• LEUCAFÉRESIS: Renal: Aclaramiento de creatinina >= 50 ml/min según Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) o aclaramiento de orina de 24 horas
• LEUCAFÉRESIS: Hepática: Bilirrubina total < 2,0 mg/dL
• LEUCAFÉRESIS: Hepática: Aspartato transferasa (AST) y alanina transaminasa (ALT) < 5 veces el límite superior normal (LSN)
• LEUCAFÉRESIS: Hepática: Los participantes con sospecha de síndrome de Gilbert pueden incluirse si la bilirrubina total (Bili) > 3 mg/dL pero no hay otra evidencia de disfunción hepática.
• LEUCAFÉRESIS: Cardíaca: los participantes de 60 años o más deben someterse a una evaluación de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) dentro de los 60 días anteriores a la inscripción. La FEVI se puede establecer con ecocardiograma o exploración MUGA, y la FEVI debe ser >= 35%. La evaluación cardíaca para otros participantes queda a discreción del médico tratante.
• LEUCAFÉRESIS: Hematológica: Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1000 células/mm^3
• LEUCAFÉRESIS: Nutrición: Albúmina >= 3 g/dL
• INICIO DEL TRATAMIENTO: Enfermedad medible según los criterios RECIST 1.1 en el momento del primer tratamiento: los participantes deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión diana que se pueda medir en al menos una dimensión (se registrará el diámetro más largo) como >= 10 mm, a menos que sea ganglio linfático, en cuyo caso el eje corto debe ser >= 15 mm. Se deben obtener imágenes de referencia (por ejemplo, tomografía computarizada de tórax/abdomen/pelvis de diagnóstico e imágenes de la extremidad afectada, según corresponda), imágenes del cerebro (MRI o tomografía computarizada) dentro de las 8 semanas posteriores a la primera infusión de células T planificada. La resonancia magnética se puede sustituir por la tomografía computarizada en participantes que no pueden tener contraste para tomografía computarizada
• INICIO DEL TRATAMIENTO: Tejido tumoral susceptible de biopsia segura y sujeto dispuesto a someterse a biopsias tumorales seriadas al inicio (antes de la primera infusión de células T), 2-3 semanas después de la primera infusión de células T y aproximadamente 2 semanas +/- 1 semana después la segunda infusión (si corresponde), si es segura y factible (estas ventanas pueden variar debido a razones clínicas o de fabricación). Si no hay tejido tumoral accesible para la biopsia, los sujetos aún serán considerados para participar, a discreción del investigador. De manera similar, si un investigador determina que una biopsia no se puede realizar de manera segura por razones clínicas, las biopsias pueden cancelarse o reprogramarse.
• INICIO DEL TRATAMIENTO: Los participantes deben tener al menos tres semanas desde el último tratamiento sistémico: Deben haber pasado al menos 3 semanas desde cualquier: inmunoterapia (por ejemplo, infusiones de células T, agentes inmunomoduladores, interleucinas, vacunas), tratamiento contra el cáncer con moléculas pequeñas o quimioterapia. , otros agentes en investigación. No hay un período de lavado para la radiación, siempre que la lesión irradiada no sea la lesión que se evalúa para las mediciones RECIST en el protocolo. Se permiten bifosfonatos.
• INICIO DEL TRATAMIENTO: Estado funcional ECOG de =< 1

• INICIO DEL TRATAMIENTO: Renal: Aclaramiento de creatinina >= 50 ml/min por CKD-EPI o aclaramiento de orina de 24 horas

  • Las excepciones pueden quedar a discreción del IP para permitir a los participantes con la función de un órgano afectada por la afectación del tumor específico de su órgano.

• INICIO DEL TRATAMIENTO: Hepático: Bilirrubina total < 2,0 mg/dL

  • Las excepciones pueden quedar a discreción del IP para permitir a los participantes con la función de un órgano afectada por la afectación del tumor específico de su órgano.
• INICIO DEL TRATAMIENTO: AST y ALT < 5 veces el límite superior de lo normal (LSN)
• INICIO DEL TRATAMIENTO: Se pueden incluir participantes con sospecha de síndrome de Gilbert si la bilis total es > 3 mg/dl pero no hay otra evidencia de disfunción hepática.

• INICIO DEL TRATAMIENTO: Pulmonar: =< disnea grado 1 y saturación de oxígeno de la sangre arterial (SaO2) >= 92% en aire ambiente. Si se realizan pruebas de función pulmonar (PFT) según el criterio clínico del médico tratante, los participantes con volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEVI) >= 50 % de la capacidad prevista y de difusión de los pulmones para el monóxido de carbono (DLCO) ( corregido) >= 40% de lo previsto será elegible

  • Las excepciones pueden quedar a discreción del IP para permitir a los participantes con la función de un órgano afectada por la afectación del tumor específico de su órgano.

• INICIO DEL TRATAMIENTO: Hematológico: RAN >= 1000 células/ mm^3

  • Las excepciones pueden quedar a discreción del IP para permitir a los participantes con la función de un órgano afectada por la afectación del tumor específico de su órgano.

• INICIO DEL TRATAMIENTO: Nutrición: Albúmina >= 3 g/dL

  • Las excepciones pueden quedar a discreción del IP para permitir a los participantes con la función de un órgano afectada por la afectación del tumor específico de su órgano.

• INICIO DEL TRATAMIENTO: Los participantes con antecedentes de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfisema o antecedentes de tabaquismo de más de 30 paquetes al año deben someterse a PFT y cumplir con los siguientes criterios:

  • FEVI >= 50% del previsto y DLCO (corregido) >= 40% del previsto serán elegibles

Criterio de exclusión:

• LEUCAFÉRESIS: Trasplante previo de órgano sólido o trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas: los participantes de trasplante de riñón se considerarán caso por caso, lo que requerirá discusión con IP. Si el participante ha recibido un trasplante de riñón, el participante debe tener acceso a diálisis, plan de diálisis, nefrólogo de apoyo, voluntad de detener la inmunosupresión del trasplante y expresar comprensión de que el rechazo es un posible resultado. El estudio no cubrirá la diálisis ni los costos relacionados con el trasplante de riñón. Se excluirán los participantes que hayan recibido otros trasplantes de órganos sólidos, al igual que aquellos con antecedentes de trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas.
• INICIO DEL TRATAMIENTO: Embarazo, lactancia o expectativa de concebir o engendrar hijos durante la duración del ensayo hasta 4 meses después de la última infusión de células T. Las participantes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 2 semanas (14 días) anteriores a la infusión de células T. El potencial fértil se define como mujeres que no han sido esterilizadas quirúrgicamente y que no son posmenopáusicas (sin menstruación durante al menos 1 año).
• INICIO DEL TRATAMIENTO: Enfermedad autoinmune activa: Se excluyen los participantes con enfermedad autoinmune activa que requieran terapia inmunosupresora. Es posible realizar exenciones caso por caso con la aprobación de PI
• INICIO DEL TRATAMIENTO: Terapia con corticosteroides a una dosis equivalente de > 0,5 mg/kg de prednisona por día. Se permiten los siguientes tratamientos: aplicaciones de esteroides intranasales, inhaladas, tópicas o locales; corticosteroides sistémicos en dosis fisiológicas equivalentes a no más de > 0,5 mg/kg/día de prednisona; Esteroides como premedicación para la alergia al tinte de contraste.
• INICIO DEL TRATAMIENTO: Uso simultáneo de otros agentes anticancerígenos en investigación.
• INICIO DEL TRATAMIENTO: Infección activa no controlada: los participantes positivos al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA) con un recuento de CD4 > 500 células/mm^3 se consideran controlados, al igual que los individuos con antecedentes de hepatitis C que tienen completaron con éxito la terapia antiviral con una carga viral indetectable, y aquellos con hepatitis B que tienen la hepatitis bien controlada con medicamentos
• INICIO DEL TRATAMIENTO: Enfermedad concurrente no controlada: los participantes no pueden tener enfermedades concurrentes o no controladas que incluyen, entre otras, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• INICIO DEL TRATAMIENTO: Metástasis cerebrales no tratadas: los participantes con pequeñas metástasis cerebrales asintomáticas (<1 cm) o aquellos con metástasis cerebrales previamente tratadas y controladas con cirugía o radioterapia serán considerados para su inclusión a discreción del IP, siempre que se cumplan todos los demás criterios de elegibilidad. reunió
• INICIO DEL TRATAMIENTO: Tratamiento activo para eventos adversos previos relacionados con el sistema inmunológico a cualquier inmunoterapia: Se excluyen los participantes que reciben tratamiento continuo para eventos adversos graves relacionados con el sistema inmunológico, con excepción de suplementos hormonales o terapia con corticosteroides en un equivalente de hasta 0,5 mg/kg/día. prednisona por día, a menos que PI apruebe lo contrario
• INICIO DEL TRATAMIENTO: Otro factor médico, social o psiquiátrico que interfiera con la idoneidad médica y/o la capacidad para cumplir con el estudio, según lo determine el IP.
• INICIO DEL TRATAMIENTO: Reacciones alérgicas conocidas a cualquiera de los componentes de los tratamientos del estudio.
• INICIO DEL TRATAMIENTO: Derrame pleural incontrolado, derrame pericárdico o ascitis que requiera drenaje repetido más de una vez cada 28 días.