Autologe transgene CD8+- und CD4+-T-Zellen, die mutationsspezifische KRASG12V-T-Zellrezeptoren mit hoher Affinität (FH-A11KRASG12V-TCR) exprimieren, bei der Behandlung von Patienten mit metastasiertem Pankreas-, kolorektalem und nicht-kleinzelligem Lungenkrebs mit KRAS-G12V-Mutationen

Einschlusskriterien:

• LEUKAPHERESE: Diagnose von metastasiertem Pankreas-Adenokarzinom (PDAC), kolorektalem Adenokarzinom (CRC) oder nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC)
• LEUKAPHERESE: Gewebebestätigung von Pankreas-Adenokarzinom (PDAC), kolorektalem Adenokarzinom (CRC) oder nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC): Die Bestätigung der Diagnose muss durch eine interne pathologische Überprüfung von Archivbiopsiematerial oder anderem pathologischen Material erfolgen oder erfolgt sein Fred Hutch/University of Washington Cancer Consortium (UWMC)
• LEUKAPHERESE: HLA-A*11:01 durch HLA-Typisierung bestätigt
• LEUKAPHERESE: Zuvor dokumentierte KRASG12V-Mutation in Tumor- oder Plasmaproben von zellfreier Desoxyribonukleinsäure (cfDNA) durch Polymerasekettenreaktion (PCR) oder Next-Generation-Sequencing-Test (NGS).
• LEUKAPHERESE: Bei den Teilnehmern muss die letzte systemische Behandlung mindestens drei Wochen zurückliegen: Es müssen mindestens 3 Wochen vergangen sein seit: Immuntherapie (z. B. T-Zell-Infusionen, immunmodulatorische Mittel, Interleukine, Impfstoffe), Krebsbehandlung mit kleinen Molekülen oder Chemotherapie, Sonstiges Ermittlungsbeamte. Es gibt keine Auswaschphase für Strahlung, solange die bestrahlte Läsion nicht die Läsion ist, die für RECIST-Messungen im Protokoll ausgewertet wird. Bisphosphonate und Denosumab sind erlaubt
• LEUKAPHERESE: Die Teilnehmer müssen wegen ihrer aktuellen metastasierten Malignität Fortschritte gemacht haben, mindestens eine systemische Standardtherapie nicht vertragen oder diese abgelehnt haben
• LEUKAPHERESE: Patienten mit NSCLC, CRC und PDA, die zielgerichtete molekulare Veränderungen aufweisen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, EGFR-Mutationen, ALK-, ROS-, NTRK-Fusionen, hohe Mikrosatelliteninstabilität (MSI), hohe Tumormutationslast (TMB), BRAF v600-Mutationen, HER2 Amplifikationen, müssen mit geeigneten zielgerichteten Therapien behandelt oder verweigert worden sein
• LEUKAPHERESE: Fruchtbare männliche und weibliche Teilnehmer müssen bereit sein, vor, während und für mindestens 4 Monate nach der letzten A11KRASG12V-TCR-Infusion eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden
• LEUKAPHERESE: 18 Jahre oder älter zum Zeitpunkt der Einschreibung
• LEUKAPHERESE: Kann verstehen und eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben

• LEUKAPHERESE: Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1

  • Kein unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der eine wiederholte Drainage mehr als einmal alle 28 Tage erfordert
• LEUKAPHERESE: Kein unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der eine wiederholte Drainage mehr als einmal alle 28 Tage erfordert
• LEUKAPHERESE: Nieren: Kreatinin-Clearance >= 50 ml/min gemäß Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) oder 24-Stunden-Urin-Clearance
• LEUKAPHERESE: Hepatisch: Gesamtbilirubin < 2,0 mg/dl
• LEUKAPHERESE: Hepatisch: Aspartattransferase (AST) und Alanintransaminase (ALT) < 5x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• LEUKAPHERESE: Hepatisch: Teilnehmer mit Verdacht auf Gilbert-Syndrom können eingeschlossen werden, wenn das Gesamtbilirubin (Bili) > 3 mg/dl, aber keine anderen Hinweise auf eine Leberfunktionsstörung vorliegen
• LEUKAPHERESE: Herz: Bei Teilnehmern ab 60 Jahren muss innerhalb von 60 Tagen vor der Einschreibung eine Bewertung der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) durchgeführt werden. Der LVEF kann mit einem Echokardiogramm oder einem MUGA-Scan ermittelt werden und der LVEF muss >= 35 % betragen. Die kardiologische Beurteilung anderer Teilnehmer liegt im Ermessen des behandelnden Arztes
• LEUKAPHERESE: Hämatologisch: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1000 Zellen/mm^3
• LEUKAPHERESE: Ernährung: Albumin >= 3 g/dl
• BEGINN DER BEHANDLUNG: Messbare Krankheit gemäß RECIST 1.1-Kriterien zum Zeitpunkt der ersten Behandlung: Die Teilnehmer müssen eine messbare Krankheit haben, definiert als mindestens eine Zielläsion, die in mindestens einer Dimension (längster aufzuzeichnender Durchmesser) mit >= 10 gemessen werden kann mm, es sei denn, es handelt sich um einen Lymphknoten. In diesem Fall muss die kurze Achse >= 15 mm betragen. Eine grundlegende Bildgebung (z. B. diagnostisches CT von Brust/Bauch/Becken und ggf. Bildgebung der betroffenen Extremität) sowie eine Bildgebung des Gehirns (MRT oder CT-Scan) müssen innerhalb von 8 Wochen nach der ersten geplanten T-Zell-Infusion durchgeführt werden. Bei Teilnehmern, die keinen CT-Kontrast haben, kann die MRT die CT ersetzen
• BEGINN DER BEHANDLUNG: Tumorgewebe, das für eine sichere Biopsie geeignet ist, und Proband, der bereit ist, sich zu Studienbeginn (vor der ersten T-Zell-Infusion), 2–3 Wochen nach der ersten T-Zell-Infusion und etwa 2 Wochen +/– 1 Woche danach einer seriellen Tumorbiopsie zu unterziehen die 2. Infusion (falls zutreffend), sofern sicher und durchführbar (diese Zeitfenster können aus herstellungsbedingten oder klinischen Gründen variieren). Sollte kein Tumorgewebe vorhanden sein, das für eine Biopsie zugänglich ist, werden die Probanden nach Ermessen des Prüfarztes dennoch für eine Teilnahme in Betracht gezogen. Sollte ein Prüfer ebenfalls feststellen, dass eine Biopsie aus klinischen Gründen nicht sicher durchgeführt werden kann, können Biopsien abgesagt oder verschoben werden
• BEGINN DER BEHANDLUNG: Bei den Teilnehmern muss die letzte systemische Behandlung mindestens drei Wochen zurückliegen: Es müssen mindestens drei Wochen vergangen sein: Immuntherapie (z. B. T-Zell-Infusionen, immunmodulatorische Wirkstoffe, Interleukine, Impfstoffe), Krebsbehandlung mit kleinen Molekülen oder Chemotherapie , andere Ermittlungsbeamte. Es gibt keine Auswaschphase für Strahlung, solange die bestrahlte Läsion nicht die Läsion ist, die für RECIST-Messungen im Protokoll ausgewertet wird. Bisphosphonate sind erlaubt
• BEHANDLUNGSBEGINN: ECOG-Leistungsstatus =< 1

• BEGINN DER BEHANDLUNG: Nieren: Kreatinin-Clearance >= 50 ml/min gemäß CKD-EPI oder 24-Stunden-Urin-Clearance

  • Ausnahmen können im Ermessen des PI liegen, um Teilnehmer mit Organfunktionen zuzulassen, die durch ihre organspezifische Tumorbeteiligung beeinträchtigt sind

• BEHANDLUNGSBEGINN: Leber: Gesamtbilirubin < 2,0 mg/dl

  • Ausnahmen können im Ermessen des PI liegen, um Teilnehmer mit Organfunktionen zuzulassen, die durch ihre organspezifische Tumorbeteiligung beeinträchtigt sind
• BEGINN DER BEHANDLUNG: AST und ALT < 5x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• BEGINN DER BEHANDLUNG: Teilnehmer mit Verdacht auf Gilbert-Syndrom können eingeschlossen werden, wenn der Gesamtbili-Wert > 3 mg/dl, aber keine anderen Anzeichen einer Leberfunktionsstörung vorliegen

• BEHANDLUNGSBEGINN: Pulmonal: =< Dyspnoe Grad 1 und Sauerstoffsättigung des arteriellen Blutes (SaO2) >= 92 % der Umgebungsluft. Wenn Lungenfunktionstests (PFTs) auf der Grundlage der klinischen Beurteilung des behandelnden Arztes durchgeführt werden, können Teilnehmer mit einem forcierten Exspirationsvolumen in der ersten Sekunde (FEVI) >= 50 % der vorhergesagten Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (DLCO) ( korrigiert) >= 40 % der Prognosen sind förderfähig

  • Ausnahmen können im Ermessen des PI liegen, um Teilnehmer mit Organfunktionen zuzulassen, die durch ihre organspezifische Tumorbeteiligung beeinträchtigt sind

• BEHANDLUNGSBEGINN: Hämatologisch: ANC >= 1000 Zellen/mm^3

  • Ausnahmen können im Ermessen des PI liegen, um Teilnehmer mit Organfunktionen zuzulassen, die durch ihre organspezifische Tumorbeteiligung beeinträchtigt sind

• BEGINN DER BEHANDLUNG: Ernährung: Albumin >= 3 g/dl

  • Ausnahmen können im Ermessen des PI liegen, um Teilnehmer mit Organfunktionen zuzulassen, die durch ihre organspezifische Tumorbeteiligung beeinträchtigt sind

• BEGINN DER BEHANDLUNG: Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD), Emphysem oder mehr als 30 Packungsjahren Rauchergeschichte sollten sich PFTs unterziehen und die folgenden Kriterien erfüllen:

  • FEVI >= 50 % des Vorhersagewerts und DLCO (korrigiert) >= 40 % des Vorhersagewerts sind förderfähig

Ausschlusskriterien:

• LEUKAPHERESE: Vorherige Organtransplantation oder allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation: Teilnehmer an Nierentransplantationen werden von Fall zu Fall berücksichtigt, was eine Diskussion mit PI erfordert. Wenn der Teilnehmer eine Nierentransplantation hatte, muss der Teilnehmer über Zugang zur Dialyse, einen Dialyseplan, einen unterstützenden Nephrologen und die Bereitschaft verfügen, die Immunsuppression der Transplantation zu beenden, und Verständnis dafür zum Ausdruck bringen, dass eine Abstoßung möglich ist. Dialyse oder Kosten im Zusammenhang mit einer Nierentransplantation werden von der Studie nicht übernommen. Teilnehmer, die sich anderen Organtransplantationen unterzogen haben, werden ebenso ausgeschlossen wie Teilnehmer mit einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation in der Vorgeschichte
• BEGINN DER BEHANDLUNG: Schwangerschaft, Stillzeit oder die Erwartung, schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, für die Dauer der Studie bis 4 Monate nach der letzten T-Zell-Infusion. Bei Teilnehmerinnen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 2 Wochen (14 Tagen) vor der T-Zell-Infusion ein negativer Serumschwangerschaftstest vorliegen. Als gebärfähiges Potenzial gelten Frauen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden und sich nicht in der Postmenopause befinden (mindestens ein Jahr lang keine Menstruation mehr hatten).
• BEHANDLUNGSBEGINN: Aktive Autoimmunerkrankung: Teilnehmer mit aktiver Autoimmunerkrankung, die eine immunsuppressive Therapie benötigen, sind ausgeschlossen. Ausnahmen im Einzelfall sind mit Zustimmung von PI möglich
• BEHANDLUNGSBEGINN: Kortikosteroidtherapie mit einer Äquivalentdosis von > 0,5 mg/kg Prednison pro Tag. Folgende Behandlungen sind zulässig: intranasale, inhalative, topische oder lokale Steroidanwendungen; systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen, die nicht mehr als > 0,5 mg/kg/Tag Prednison entsprechen; Steroide als Prämedikation bei einer Kontrastmittelallergie
• BEGINN DER BEHANDLUNG: Gleichzeitige Anwendung anderer in der Prüfphase befindlicher Krebsmedikamente
• BEGINN DER BEHANDLUNG: Aktive unkontrollierte Infektion: HIV-positive Teilnehmer unter hochaktiver antiretroviraler Therapie (HAART) mit einer CD4-Zahl > 500 Zellen/mm^3 gelten als kontrolliert, ebenso wie Personen mit Hepatitis C in der Vorgeschichte erfolgreich abgeschlossene antivirale Therapie mit einer nicht nachweisbaren Viruslast, und diejenigen mit Hepatitis B, deren Hepatitis durch Medikamente gut kontrolliert wird
• BEGINN DER BEHANDLUNG: Unkontrollierte gleichzeitige Erkrankung: Die Teilnehmer dürfen nicht an unkontrollierter oder gleichzeitiger Erkrankung leiden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, symptomatische Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• BEHANDLUNGSBEGINN: Unbehandelte Hirnmetastasen: Teilnehmer mit kleinen asymptomatischen Hirnmetastasen (< 1 cm) oder solche mit Hirnmetastasen, die zuvor mit einer Operation oder Strahlentherapie behandelt und kontrolliert wurden, werden nach Ermessen von PI für die Aufnahme in Betracht gezogen, sofern alle anderen Zulassungskriterien erfüllt sind getroffen
• BEHANDLUNGSBEGINN: Aktive Behandlung früherer immunbedingter Nebenwirkungen einer Immuntherapie: Teilnehmer, die eine fortlaufende Behandlung wegen früherer schwerwiegender immunbedingter Nebenwirkungen erhalten, sind ausgeschlossen, mit Ausnahme einer Hormonergänzung oder einer Kortikosteroidtherapie mit einem Äquivalent von bis zu 0,5 mg/kg/Tag Prednison pro Tag, sofern nicht anders von PI genehmigt
• BEGINN DER BEHANDLUNG: Andere medizinische, soziale oder psychiatrische Faktoren, die die medizinische Angemessenheit und/oder die Fähigkeit zur Einhaltung der Studie beeinträchtigen, wie vom PI festgelegt
• BEGINN DER BEHANDLUNG: Bekannte allergische Reaktionen auf einen der Bestandteile der Studienbehandlungen
• BEGINN DER BEHANDLUNG: Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der eine wiederholte Drainage mehr als einmal alle 28 Tage erfordert