模拟血小板纳米颗粒对肝硬化患者的影响 (HEMCITAP)

肝硬化伴随着止血平衡的改变（初级止血、凝血、纤溶）。 关于初次止血，由于与门脉高压相关的脾或肝隔离，血小板减少症通常是中度的。 血小板合成也减少。 由于存在抗血小板自身抗体，还存在自身免疫性血小板减少症。 此外，还存在血小板粘附和聚集功能改变的血栓病。 与血小板粘附和聚集的这些异常平行，血管性血友病因子（VWF）水平的定量增加保留了血小板聚集的能力，即使在循环流动的条件下，尽管VWF的内在功能能力降低了。 这种增加可以通过肝脏合成增加、侧支循环存在下内皮表面积增大、感染期间内毒素反复侵袭内皮以及由于 ADAMTS13 合成减少而导致清除率降低来解释。

主要止血异常的常规检查几乎完全基于血小板计数以及血浆 VWF 和 ADAMTS13 检测。 功能性血小板测试（PFA®、阻抗聚集法、光透射聚集法）更难进行，特别是在血小板减少症的情况下，并且不能在循环流动条件下进行。 总血栓形成分析系统 (T-TAS®01) 可以分析全血和血流条件下的止血能力。 全血储存在储液器中，然后以 1500 s-1 的剪切速率灌注到 I 型胶原涂层芯片（PL 芯片）上，模拟小动脉中的血流。 随着凝块的形成，灌注室中的压力增加直至发生完全闭塞。 测量的参数是：

• 灌注室内的压力达到比基线压力高 10 千帕 (kPa) 所需的时间，
• 输液室内压力达到高于基础压力 60 kPa 所需的时间（闭塞时间）
• 10 分钟时曲线下的面积。 肝硬化患者的围手术期管理导致临床医生提出在血小板减少低于 30 至 50 G/L 时预防性输注血小板的问题。 虽然这个阈值基于低水平的证据，但血小板输注在肝硬化患者中效果不佳，并且并非没有副作用。 因此，不建议预防性输注血小板。 如果发生出血，治疗应包括血小板输注，结合纤维蛋白原和抗纤维蛋白溶解药物。 合成血小板模拟颗粒 (SP) 由脂质体膜制成，并用 3 种不同的肽“装饰”：胶原结合肽 (CBP)，可与内皮下暴露的纤维状胶原结合；纤维蛋白原模拟肽 (FMP)，可结合血小板整合素 αIIbβ3 的活性形式和 VWF 结合肽 (VBP)，它源自因子 VIII 的 C2 结构域，可以与 VWF 的 D'-D3 结构域结合。

离体时，在没有内皮损伤的情况下，这些SP在没有激动剂的情况下不诱导血小板聚集，但在存在激动剂的情况下增强聚集。 这些 SP 本身不会引发凝血酶形成，但在组织因子 SP 存在的情况下会增加凝血酶的生成和纤维蛋白的形成。 在灌注室中，这些纳米颗粒使血小板粘附在胶原蛋白涂层的表面上并相互聚集。 在体内，SPs 与血小板合作，在接受剪尾的血小板减少小鼠中恢复有效的止血。 它们的止血功效也在各种创伤性动物模型中得到了证明，包括小鼠肝脏撕裂模型、猪创伤性动脉出血模型和啮齿动物肝脏切除模型。

本研究的假设是，与对照患者相比，肝硬化患者的 T-TAS®01 系统输注特性将发生改变，反映出初级止血功能受损，而模拟血小板纳米颗粒 (PMN) 将纠正这些改变。