Effekter av blodplateliknende nanopartikler hos pasienter med skrumplever (HEMCITAP)

Levercirrhose er ledsaget av en endring av den hemostatiske balansen (primær hemostase, koagulasjon, fibrinolyse). Når det gjelder primær hemostase, er trombocytopeni vanligvis moderat, på grunn av milt- eller leversekvestrering assosiert med portalhypertensjon. Blodplatesyntese er også redusert. Det er også autoimmun trombocytopeni på grunn av tilstedeværelsen av anti-blodplate-autoantistoffer. I tillegg er det en trombopati med funksjonelle endringer i blodplateadhesjon og aggregering. Parallelt med disse abnormitetene i blodplateadhesjon og aggregering, bevarer den kvantitative økningen i nivået av Von Willebrand-faktor (VWF) kapasiteten for blodplateaggregering, selv under forhold med sirkulerende strømning, til tross for reduksjonen i den iboende funksjonelle kapasiteten til VWF. Denne økningen kan forklares med økt leversyntese, større endoteloverflate i nærvær av kollateral sirkulasjon og gjentatt endotelial aggresjon ved endotoksimi under infeksjoner, samt en reduksjon i clearance på grunn av en reduksjon i syntesen av ADAMTS13.

Rutinemessig undersøkelse av abnormiteter i primær hemostase er nesten utelukkende basert på antall blodplater, samt plasma VWF- og ADAMTS13-analyser. Funksjonelle blodplatetester (PFA®, impedansaggregometri, lystransmisjonsaggregering) er vanskeligere å utføre, spesielt ved trombocytopeni, og utføres ikke under sirkulerende strømningsforhold. Total Thrombus Formation Analysis System (T-TAS®01) tillater analyse av hemostatisk kapasitet i fullblod og strømningsforhold. Fullblod avsettes i et reservoar og deretter perfuseres på en type I kollagenbelagt brikke (PL-chip) med en skjærhastighet på 1500 s-1, og etterligner blodstrømmen i små arterier. Når koaguleringen dannes, øker trykket i perfusjonskammeret inntil total okklusjon oppstår. De målte parametrene er:

• tiden som kreves for å oppnå et trykk i perfusjonskammeret lik 10 kilopascal (kPa) over grunnlinjetrykket,
• tiden som kreves for å nå et trykk på 60 kPa over basistrykket i infusjonskammeret (okklusjonstid)
• området under kurven ved 10 min. Den perioperative behandlingen av cirrhotiske pasienter får klinikeren til å stille spørsmålet om profylaktisk blodplatetransfusjon ved trombocytopeni på mindre enn 30 til 50 G/L. Mens denne terskelverdien er basert på et lavt bevisnivå, har blodplatetransfusjon dårlig ytelse hos cirrhotiske pasienter og er ikke uten bivirkninger. Derfor anbefales ikke forebyggende blodplatetransfusjon. Ved blødning bør behandlingen bestå av blodplatetransfusjon kombinert med fibrinogen og antifibrinolytisk administrering. Syntetiske blodplate-etterlignende partikler (SPs) er laget av en liposomal membran, og "dekorert" med 3 forskjellige peptider: kollagenbindende peptid (CBP), som binder seg til fibrillært kollagen eksponert ved subendotelet, fibrinogenmimetisk peptid (FMP), som kan bindes til den aktive formen av blodplateintegrin αIIbβ3, og VWF-bindende peptid (VBP), som er avledet fra C2-domenet til faktor VIII og kan binde seg til D'-D3-domenet til VWF.

Ex vivo, i fravær av endotelskade, induserer disse SP-ene ikke blodplateaggregering i fravær av agonist, men øker aggregering i nærvær av agonist. Disse SP-ene utløser ikke trombindannelse på egen hånd, men i nærvær av vevsfaktor SP-er øker trombindannelse og fibrindannelse. I perfusjonskamre lar disse nanopartikler blodplater feste seg til en kollagenbelagt overflate og aggregere med hverandre. In vivo samarbeider SP-er med blodplater for å gjenopprette effektiv hemostase hos trombocytopeniske mus som gjennomgår haleklipping. Deres hemostatiske effekt har også blitt demonstrert i forskjellige dyremodeller av traumatisk skade, inkludert en musemodell av leverskader, en svinemodell av traumatisk arteriell blødning og en gnagermodell for leverreseksjon.

Antagelsen i denne studien er at egenskapene til infusjoner med T-TAS®01-systemet vil bli endret hos cirrhotiske pasienter, noe som reflekterer svekkelse av primær hemostase, sammenlignet med kontrollpasienter, og at blodplate-etterlignende nanopartikler (PMN) vil korrigere disse endringene.