Effekter af blodpladelignende nanopartikler hos patienter med skrumpelever (HEMCITAP)

Levercirrhose er ledsaget af en ændring af den hæmostatiske balance (primær hæmostase, koagulation, fibrinolyse). Med hensyn til primær hæmostase er trombocytopeni sædvanligvis moderat på grund af milt- eller leversekvestrering forbundet med portal hypertension. Trombocytsyntese er også reduceret. Der er også autoimmun trombocytopeni på grund af tilstedeværelsen af ​​anti-blodpladeautoantistoffer. Derudover er der en trombopati med funktionelle ændringer i blodpladeadhæsion og aggregering. Parallelt med disse abnormiteter i blodpladeadhæsion og -aggregering, bevarer den kvantitative stigning i niveauet af Von Willebrand-faktor (VWF) kapaciteten til blodpladeaggregering, selv under forhold med cirkulerende flow, på trods af reduktionen i VWF's iboende funktionelle kapacitet. Denne stigning kan forklares med øget leversyntese, et større endoteloverfladeareal ved tilstedeværelse af kollateral cirkulation og gentagen endotelaggression ved endotoximi under infektioner, samt et fald i clearance på grund af et fald i syntesen af ​​ADAMTS13.

Rutinemæssig undersøgelse af abnormiteter i primær hæmostase er næsten udelukkende baseret på blodpladetal såvel som plasma VWF og ADAMTS13 assays. Funktionelle blodpladetest (PFA®, impedansaggregometri, lystransmissionsaggregering) er vanskeligere at udføre, især i tilfælde af trombocytopeni, og udføres ikke under cirkulerende strømningsforhold. Total Thrombus Formation Analysis System (T-TAS®01) tillader analyse af hæmostatisk kapacitet i fuldblods- og flowforhold. Fuldblod deponeres i et reservoir og perfunderes derefter på en type I kollagenbelagt chip (PL-chip) med en forskydningshastighed på 1500 s-1, hvilket efterligner blodgennemstrømningen i små arterier. Efterhånden som proppen dannes, øges trykket i perfusionskammeret, indtil der opstår total okklusion. De målte parametre er:

• den tid, der kræves for at opnå et tryk i perfusionskammeret, der er lig med 10 kilopascal (kPa) over baselinetrykket,
• den tid, der kræves for at nå et tryk på 60 kPa over basistrykket i infusionskammeret (okklusionstid)
• området under kurven ved 10 min. Den perioperative behandling af cirrosepatienter får klinikeren til at stille spørgsmålet om profylaktisk blodpladetransfusion i tilfælde af trombocytopeni på mindre end 30 til 50 G/L. Selvom denne tærskelværdi er baseret på et lavt evidensniveau, har blodpladetransfusion en dårlig ydeevne hos cirrosepatienter og er ikke uden bivirkninger. Derfor frarådes forebyggende blodpladetransfusion. I tilfælde af blødning bør behandlingen bestå af blodpladetransfusion kombineret med fibrinogen og antifibrinolytisk administration. Syntetiske blodpladeefterlignende partikler (SP'er) er lavet af en liposomal membran, og "dekoreret" med 3 forskellige peptider: kollagenbindende peptid (CBP), som binder til fibrillært kollagen eksponeret ved subendotelet, fibrinogenmimetisk peptid (FMP), som kan binde til den aktive form af blodpladeintegrin αIIbβ3 og VWF-bindingspeptid (VBP), som er afledt af C2-domænet af faktor VIII og kan binde til D'-D3-domænet af VWF.

Ex vivo, i fravær af endotelskade, inducerer disse SP'er ikke blodpladeaggregering i fravær af agonist, men øger aggregering i nærvær af agonist. Disse SP'er udløser ikke thrombindannelse alene, men i nærvær af vævsfaktor SP'er øger thrombindannelse og fibrindannelse. I perfusionskamre tillader disse nanopartikler at blodplader klæber til en kollagenbelagt overflade og aggregeres med hinanden. In vivo samarbejder SP'er med blodplader for at genoprette effektiv hæmostase i trombocytopeniske mus, der gennemgår haleklipning. Deres hæmostatiske virkning er også blevet påvist i forskellige dyremodeller af traumatisk skade, herunder en musemodel af leversår, en porcin model for traumatisk arteriel blødning og en gnavermodel for leverresektion.

Antagelsen af ​​denne undersøgelse er, at egenskaberne ved infusioner med T-TAS®01-systemet vil blive ændret hos cirrosepatienter, hvilket afspejler svækkelse af primær hæmostase, sammenlignet med kontrolpatienter, og at blodplade-lignende nanopartikler (PMN'er) vil korrigere disse ændringer.