肝硬変患者における血小板模倣ナノ粒子の効果 (HEMCITAP)

肝硬変は、止血バランスの変化（一次止血、凝固、線維素溶解）を伴います。 一次止血に関しては、門脈圧亢進症に伴う脾臓または肝臓の隔離により、血小板減少症は通常中等度です。 血小板合成も減少します。 抗血小板自己抗体の存在による自己免疫性血小板減少症もあります。 さらに、血小板の接着と凝集の機能的変化を伴う血小板症もあります。 血小板の接着と凝集におけるこれらの異常と並行して、フォン ヴィレブランド因子 (VWF) のレベルの量的増加は、VWF の固有の機能的能力の低下にもかかわらず、循環流の条件下でも血小板凝集能力を維持します。 この増加は、肝合成の増加、側副循環の存在下での内皮表面積の増加、感染時のエンドトキシミアによる繰り返しの内皮攻撃、およびADAMTS13合成の減少によるクリアランスの減少によって説明できます。

一次止血の異常に関する日常的な調査は、ほぼもっぱら血小板数、血漿 VWF および ADAMTS13 アッセイに基づいています。 機能的血小板検査 (PFA®、インピーダンス凝集測定、光透過凝集) は、特に血小板減少症の場合、実行がより困難であり、循環流条件下では実行されません。 総血栓形成解析システム (T-TAS®01) を使用すると、全血および血流状態の止血能力を解析できます。 全血はリザーバーに入れられ、その後、1500 s-1 のせん断速度で I 型コラーゲンでコーティングされたチップ (PL チップ) 上に灌流され、小さな動脈の血流を模倣します。 血餅が形成されると、完全な閉塞が発生するまで灌流チャンバー内の圧力が増加します。 測定されたパラメータは次のとおりです。

• 灌流チャンバー内の圧力がベースライン圧力より 10 キロパスカル (kPa) 高い圧力に達するまでに必要な時間、
• 注入チャンバー内のベース圧力を60 kPa上回る圧力に達するまでに必要な時間（閉塞時間）
• 10 分の曲線の下の領域。 肝硬変患者の周術期管理では、臨床医は 30 ～ 50 G/L 未満の血小板減少症の場合の予防的血小板輸血について疑問を抱くようになります。 この閾値は低レベルの証拠に基づいていますが、肝硬変患者に対する血小板輸血の効果は低く、副作用がないわけではありません。 したがって、予防的な血小板輸血は推奨されません。 出血が発生した場合の管理は、血小板輸血とフィブリノーゲンおよび抗線溶薬の投与を併用する必要があります。 合成血小板模倣粒子 (SP) はリポソーム膜でできており、3 つの異なるペプチドで「装飾」されています。コラーゲン結合ペプチド (CBP) は内皮下に露出した線維状コラーゲンに結合し、フィブリノーゲン模倣ペプチド (FMP) は結合することができます。活性型の血小板インテグリンαIIbβ3、および第VIII因子のC2ドメインに由来し、VWFのD'-D3ドメインに結合できるVWF結合ペプチド（VBP）に影響を及ぼします。

エクスビボでは、内皮損傷がない場合、これらのSPはアゴニストの非存在下では血小板凝集を誘導しませんが、アゴニストの存在下では凝集を促進します。 これらの SP はそれ自体ではトロンビン形成を引き起こしませんが、組織因子 SP の存在下ではトロンビン生成とフィブリン形成が増加します。 灌流チャンバーでは、これらのナノ粒子により、血小板がコラーゲンでコーティングされた表面に付着し、互いに凝集することが可能になります。 インビボでは、SPは血小板と協力して、尾切り手術を受けている血小板減少症マウスの効果的な止血を回復します。 それらの止血効果は、肝臓裂傷のマウスモデル、外傷性動脈出血のブタモデル、肝切除のげっ歯類モデルなど、外傷性損傷のさまざまな動物モデルでも実証されています。

この研究の仮定は、肝硬変患者では、対照患者と比較して、一次止血機能の障害を反映して、T-TAS®01 システムによる注入の特性が変化し、血小板模倣ナノ粒子 (PMN) がこれらの変化を修正するというものです。