Wpływ nanocząstek naśladujących płytki krwi u pacjentów z marskością wątroby (HEMCITAP)

Marskości wątroby towarzyszą zaburzenia równowagi hemostatycznej (pierwotna hemostaza, krzepnięcie, fibrynoliza). Jeśli chodzi o pierwotną hemostazę, małopłytkowość jest zwykle umiarkowana i wynika z sekwestracji śledziony lub wątroby związanej z nadciśnieniem wrotnym. Zmniejszona jest także synteza płytek krwi. Występuje także małopłytkowość autoimmunologiczna spowodowana obecnością autoprzeciwciał przeciwpłytkowych. Ponadto występuje zakrzepica z funkcjonalnymi zmianami w adhezji i agregacji płytek krwi. Równolegle z tymi nieprawidłowościami w adhezji i agregacji płytek krwi, ilościowy wzrost poziomu czynnika von Willebranda (VWF) utrzymuje zdolność agregacji płytek krwi, nawet w warunkach przepływu krążącego, pomimo zmniejszenia wewnętrznej zdolności funkcjonalnej VWF. Wzrost ten można wytłumaczyć zwiększoną syntezą wątrobową, większą powierzchnią śródbłonka w obecności krążenia obocznego i powtarzającą się agresją śródbłonka przez endotoksimię podczas infekcji, a także zmniejszeniem klirensu w wyniku zmniejszenia syntezy ADAMTS13.

Rutynowe badanie nieprawidłowości w pierwotnej hemostazie opiera się prawie wyłącznie na liczbie płytek krwi oraz oznaczeniach VWF i ADAMTS13 w osoczu. Funkcjonalne badania płytek krwi (PFA®, agregometria impedancyjna, agregacja przepuszczalności światła) są trudniejsze do wykonania, szczególnie w przypadku trombocytopenii i nie są wykonywane w warunkach przepływu krążącego. System analizy całkowitego zakrzepu (T-TAS®01) umożliwia analizę zdolności hemostatycznej w pełnej krwi i warunkach przepływu. Krew pełną osadza się w zbiorniku, a następnie perfunduje na chip pokryty kolagenem typu I (chip PL) z szybkością ścinania 1500 s-1, naśladującą przepływ krwi w małych tętnicach. W miarę tworzenia się skrzepu ciśnienie w komorze perfuzyjnej wzrasta, aż do całkowitego okluzji. Mierzone parametry to:

• czas wymagany do osiągnięcia ciśnienia w komorze perfuzyjnej równego 10 kilopaskali (kPa) powyżej ciśnienia bazowego,
• czas potrzebny do osiągnięcia ciśnienia o 60 kPa powyżej ciśnienia bazowego w komorze infuzyjnej (czas okluzji)
• pole pod krzywą po 10 min. Postępowanie okołooperacyjne u pacjentów z marskością wątroby skłania lekarza do zadania profilaktycznej transfuzji płytek krwi w przypadku trombocytopenii poniżej 30 do 50 G/l. Chociaż ta wartość progowa opiera się na niskim poziomie dowodów, transfuzja płytek krwi ma słabą skuteczność u pacjentów z marskością wątroby i nie jest pozbawiona skutków ubocznych. Dlatego nie zaleca się profilaktycznej transfuzji płytek krwi. W przypadku krwawienia leczenie powinno polegać na przetoczeniu płytek krwi w połączeniu z podaniem fibrynogenu i leków przeciwfibrynolitycznych. Syntetyczne cząstki naśladujące płytki krwi (SP) są zbudowane z błony liposomalnej i „ozdobione” trzema różnymi peptydami: peptydem wiążącym kolagen (CBP), który wiąże się z kolagenem włóknistym odsłoniętym w podśródbłonku, peptydem mimetycznym fibrynogenu (FMP), który może wiązać do aktywnej postaci integryny płytkowej αIIbβ3 i peptydu wiążącego VWF (VBP), który pochodzi z domeny C2 czynnika VIII i może wiązać się z domeną D'-D3 VWF.

Ex vivo, przy braku uszkodzenia śródbłonka, te SP nie indukują agregacji płytek krwi pod nieobecność agonisty, ale zwiększają agregację w obecności agonisty. Te SP nie powodują same w sobie tworzenia trombiny, ale w obecności czynników tkankowych SP zwiększają wytwarzanie trombiny i tworzenie fibryny. W komorach perfuzyjnych te nanocząstki umożliwiają płytkom krwi przyleganie do powierzchni pokrytej kolagenem i agregację między sobą. In vivo SP współpracują z płytkami krwi w celu przywrócenia skutecznej hemostazy u myszy z trombocytopenią poddawanych obcinaniu ogonów. Ich skuteczność hemostatyczną wykazano także w różnych modelach zwierzęcych urazów, w tym w mysim modelu uszkodzenia wątroby, świńskim modelu urazowego krwotoku tętniczego i modelu resekcji wątroby u gryzoni.

W tym badaniu założono, że charakterystyka infuzji z użyciem systemu T-TAS®01 ulegnie zmianie u pacjentów z marskością wątroby, odzwierciedlając upośledzenie pierwotnej hemostazy w porównaniu z pacjentami z grupy kontrolnej, oraz że nanocząsteczki naśladujące płytki krwi (PMN) skorygują te zmiany.