Effekter av trombocythärmar nanopartiklar hos patienter med cirros (HEMCITAP)

Levercirros åtföljs av en förändring av den hemostatiska balansen (primär hemostas, koagulation, fibrinolys). När det gäller primär hemostas är trombocytopeni vanligtvis måttlig, på grund av mjält- eller leversekvestrering i samband med portal hypertoni. Trombocytsyntesen minskar också. Det finns också autoimmun trombocytopeni på grund av närvaron av anti-trombocytautoantikroppar. Dessutom finns en trombopati med funktionella förändringar i trombocytvidhäftning och aggregation. Parallellt med dessa abnormiteter i blodplättsvidhäftning och aggregation, bevarar den kvantitativa ökningen av nivån av Von Willebrand-faktor (VWF) kapaciteten för trombocytaggregation, även under förhållanden med cirkulerande flöde, trots minskningen av den inneboende funktionella kapaciteten hos VWF. Denna ökning kan förklaras av ökad leversyntes, en större endotelial yta i närvaro av kollateral cirkulation och upprepad endotelial aggression av endotoximi under infektioner, samt en minskning av clearance på grund av en minskning av syntesen av ADAMTS13.

Rutinundersökning av avvikelser i primär hemostas baseras nästan uteslutande på trombocytantal, såväl som VWF- och ADAMTS13-analyser i plasma. Funktionella trombocyttester (PFA®, impedansaggregometri, ljustransmissionsaggregation) är svårare att utföra, särskilt vid trombocytopeni, och utförs inte under cirkulerande flödesförhållanden. Total Thrombus Formation Analysis System (T-TAS®01) möjliggör analys av hemostatisk kapacitet i helblod och flödesförhållanden. Helblod deponeras i en reservoar och perfunderas sedan på ett kollagenbelagt chip av typ I (PL-chip) med en skjuvhastighet på 1500 s-1, vilket efterliknar blodflödet i små artärer. När koageln bildas ökar trycket i perfusionskammaren tills total ocklusion inträffar. Parametrarna som mäts är:

• den tid som krävs för att uppnå ett tryck i perfusionskammaren lika med 10 kilopascal (kPa) över baslinjetrycket,
• den tid som krävs för att nå ett tryck på 60 kPa över bastrycket i infusionskammaren (ocklusionstid)
• området under kurvan vid 10 min. Den perioperativa behandlingen av cirrospatienter leder till att läkaren ställer frågan om profylaktisk blodplättstransfusion vid trombocytopeni på mindre än 30 till 50 G/L. Även om detta tröskelvärde är baserat på en låg evidensnivå, har blodplättstransfusion en dålig prestanda hos cirrospatienter och är inte utan biverkningar. Därför rekommenderas inte förebyggande blodplättstransfusion. I händelse av blödning bör behandlingen bestå av blodplättstransfusion, kombinerad med fibrinogen och antifibrinolytisk administrering. Syntetiska trombocythärmande partiklar (SPs) är gjorda av ett liposomalt membran, och "dekorerade" med 3 olika peptider: kollagenbindande peptid (CBP), som binder till fibrillärt kollagen som exponeras vid subendotelet, fibrinogenmimetisk peptid (FMP), som kan binda till den aktiva formen av trombocytintegrin αIIbβ3, och VWF-bindande peptid (VBP), som härrör från C2-domänen av faktor VIII och kan binda till D'-D3-domänen av VWF.

Ex vivo, i frånvaro av endotelskada, inducerar dessa SP inte trombocytaggregation i frånvaro av agonist, utan förstärker aggregation i närvaro av agonist. Dessa SP utlöser inte trombinbildning på egen hand, men i närvaro av vävnadsfaktor ökar SP:er trombinbildning och fibrinbildning. I perfusionskammare tillåter dessa nanopartiklar att blodplättar fäster vid en kollagenbelagd yta och aggregeras med varandra. In vivo samarbetar SPs med blodplättar för att återställa effektiv hemostas hos trombocytopena möss som genomgår svansklippning. Deras hemostatiska effekt har också visats i olika djurmodeller av traumatisk skada, inklusive en musmodell av leversår, en grismodell av traumatisk arteriell blödning och en gnagarmodell av leverresektion.

Antagandet i denna studie är att egenskaperna hos infusioner med T-TAS®01-systemet kommer att förändras hos cirrospatienter, vilket återspeglar försämring av primär hemostas, jämfört med kontrollpatienter och att trombocythärmande nanopartiklar (PMN) kommer att korrigera dessa förändringar.