Efectos de las nanopartículas que imitan las plaquetas en pacientes con cirrosis (HEMCITAP)

La cirrosis hepática se acompaña de una alteración del equilibrio hemostático (hemostasia primaria, coagulación, fibrinólisis). En cuanto a la hemostasia primaria, la trombocitopenia suele ser moderada, debido al secuestro esplénico o hepático asociado a la hipertensión portal. La síntesis de plaquetas también se reduce. También existen trombocitopenias autoinmunes debido a la presencia de autoanticuerpos antiplaquetarios. Además, existe una trombopatía con alteraciones funcionales en la adhesión y agregación plaquetaria. Paralelamente a estas anomalías en la adhesión y agregación plaquetaria, el aumento cuantitativo del nivel del factor von Willebrand (VWF) preserva la capacidad de agregación plaquetaria, incluso en condiciones de flujo circulante, a pesar de la reducción de la capacidad funcional intrínseca del VWF. Este aumento puede explicarse por un aumento de la síntesis hepática, una mayor superficie endotelial en presencia de circulación colateral y una agresión endotelial repetida por endotoximia durante las infecciones, así como una disminución del aclaramiento debido a una disminución en la síntesis de ADAMTS13.

La investigación rutinaria de anomalías en la hemostasia primaria se basa casi exclusivamente en recuentos de plaquetas, así como en ensayos de VWF y ADAMTS13 en plasma. Las pruebas funcionales de plaquetas (PFA®, agregación de impedancia, agregación de transmisión de luz) son más difíciles de realizar, especialmente en el caso de trombocitopenia, y no se realizan en condiciones de flujo circulante. El sistema de análisis de formación de trombos totales (T-TAS®01) permite el análisis de la capacidad hemostática en sangre total y en condiciones de flujo. La sangre completa se deposita en un depósito y luego se perfunde en un chip recubierto de colágeno tipo I (chip PL) a una velocidad de corte de 1500 s-1, imitando el flujo sanguíneo en las arterias pequeñas. A medida que se forma el coágulo, la presión en la cámara de perfusión aumenta hasta que se produce la oclusión total. Los parámetros medidos son:

• el tiempo necesario para alcanzar una presión dentro de la cámara de perfusión igual a 10 kilopascal (kPa) por encima de la presión inicial,
• el tiempo necesario para alcanzar una presión de 60 kPa por encima de la presión base en la cámara de infusión (tiempo de oclusión)
• el área bajo la curva a los 10 min. El manejo perioperatorio de los pacientes cirróticos lleva al médico a plantearse la cuestión de la transfusión profiláctica de plaquetas en caso de trombocitopenia inferior a 30 a 50 G/L. Si bien este valor umbral se basa en un bajo nivel de evidencia, la transfusión de plaquetas tiene un desempeño deficiente en pacientes cirróticos y no está exenta de efectos secundarios. Por tanto, no se recomienda la transfusión preventiva de plaquetas. En caso de hemorragia, el tratamiento debe consistir en transfusión de plaquetas, combinada con fibrinógeno y administración de antifibrinolíticos. Las partículas sintéticas que imitan plaquetas (SP) están hechas de una membrana liposomal y "decoradas" con 3 péptidos diferentes: el péptido fijador de colágeno (CBP), que se une al colágeno fibrilar expuesto en el subendotelio, el péptido mimético de fibrinógeno (FMP), que puede unirse a la forma activa de la integrina plaquetaria αIIbβ3 y al péptido de unión al VWF (VBP), que se deriva del dominio C2 del factor VIII y puede unirse al dominio D'-D3 del VWF.

Ex vivo, en ausencia de lesión endotelial, estos SP no inducen la agregación plaquetaria en ausencia de agonista, pero mejoran la agregación en presencia de agonista. Estos SP no desencadenan la formación de trombina por sí solos, pero en presencia de factor tisular los SP aumentan la generación de trombina y la formación de fibrina. En las cámaras de perfusión, estas nanopartículas permiten que las plaquetas se adhieran a una superficie recubierta de colágeno y se agreguen entre sí. In vivo, los SP colaboran con las plaquetas para restaurar la hemostasia eficaz en ratones trombocitopénicos a los que se les corta la cola. Su eficacia hemostática también se ha demostrado en varios modelos animales de lesión traumática, incluido un modelo de laceración hepática en ratones, un modelo porcino de hemorragia arterial traumática y un modelo de resección hepática en roedores.

La suposición de este estudio es que las características de las infusiones con el sistema T-TAS®01 se alterarán en pacientes cirróticos, lo que refleja un deterioro de la hemostasia primaria, en comparación con los pacientes de control y que las nanopartículas que imitan las plaquetas (PMN) corregirán estas alteraciones.