Effecten van bloedplaatjes die nanodeeltjes nabootsen bij patiënten met cirrose (HEMCITAP)

Levercirrose gaat gepaard met een verandering van het hemostatische evenwicht (primaire hemostase, stolling, fibrinolyse). Wat de primaire hemostase betreft, is de trombocytopenie doorgaans matig, als gevolg van sequestratie in de milt of de lever, geassocieerd met portale hypertensie. De synthese van bloedplaatjes wordt ook verminderd. Er is ook sprake van auto-immuuntrombocytopenie als gevolg van de aanwezigheid van auto-antilichamen tegen bloedplaatjes. Bovendien is er sprake van trombopathie met functionele veranderingen in de adhesie en aggregatie van bloedplaatjes. Parallel aan deze afwijkingen in de adhesie en aggregatie van bloedplaatjes, behoudt de kwantitatieve toename van het niveau van de Von Willebrand-factor (VWF) het vermogen tot aggregatie van bloedplaatjes, zelfs onder omstandigheden van circulerende stroming, ondanks de vermindering van de intrinsieke functionele capaciteit van VWF. Deze toename kan worden verklaard door een verhoogde hepatische synthese, een groter endotheeloppervlak in aanwezigheid van collaterale circulatie en herhaalde endotheliale agressie door endotoxinemie tijdens infecties, evenals een afname van de klaring als gevolg van een afname van de synthese van ADAMTS13.

Routinematig onderzoek naar afwijkingen in de primaire hemostase is vrijwel uitsluitend gebaseerd op het aantal bloedplaatjes, evenals op plasma-VWF- en ADAMTS13-testen. Functionele bloedplaatjestests (PFA®, impedantie-aggregometrie, lichttransmissie-aggregatie) zijn moeilijker uit te voeren, vooral in het geval van trombocytopenie, en worden niet uitgevoerd onder circulerende stroomomstandigheden. Het Total Thrombus Formation Analysis System (T-TAS®01) maakt analyse van de hemostatische capaciteit in volbloed- en flowomstandigheden mogelijk. Volbloed wordt in een reservoir afgezet en vervolgens geperfuseerd op een type I collageen-gecoate chip (PL-chip) met een afschuifsnelheid van 1500 s-1, waarmee de bloedstroom in kleine slagaders wordt nagebootst. Naarmate het stolsel zich vormt, neemt de druk in de perfusiekamer toe totdat totale occlusie optreedt. De gemeten parameters zijn:

• de tijd die nodig is om een ​​druk in de perfusiekamer te bereiken die gelijk is aan 10 kilopascal (kPa) boven de basisdruk,
• de tijd die nodig is om een ​​druk van 60 kPa boven de basisdruk in de infuuskamer te bereiken (occlusietijd)
• het gebied onder de curve op 10 min. De perioperatieve behandeling van cirrotische patiënten brengt de arts ertoe de vraag te stellen van profylactische bloedplaatjestransfusie in het geval van trombocytopenie van minder dan 30 tot 50 G/L. Hoewel deze drempelwaarde op een laag niveau van bewijs is gebaseerd, presteert bloedplaatjestransfusie slecht bij cirrotische patiënten en is niet zonder bijwerkingen. Daarom wordt preventieve bloedplaatjestransfusie niet aanbevolen. In geval van bloeding dient de behandeling te bestaan ​​uit bloedplaatjestransfusie, gecombineerd met toediening van fibrinogeen en antifibrinolytische middelen. Synthetische bloedplaatjes-nabootsende deeltjes (SP's) zijn gemaakt van een liposomaal membraan en "versierd" met 3 verschillende peptiden: collageenbindend peptide (CBP), dat zich bindt aan fibrillair collageen dat wordt blootgesteld aan het subendotheel, fibrinogeen mimetisch peptide (FMP), dat kan binden aan de actieve vorm van bloedplaatjesintegrine αIIbβ3 en VWF-bindend peptide (VBP), dat is afgeleid van het C2-domein van factor VIII en kan binden aan het D'-D3-domein van VWF.

Ex vivo, bij afwezigheid van endotheliale schade, induceren deze SP's geen aggregatie van bloedplaatjes in afwezigheid van een agonist, maar versterken ze de aggregatie in de aanwezigheid van een agonist. Deze SP's veroorzaken op zichzelf geen trombinevorming, maar in de aanwezigheid van weefselfactor verhogen SP's de vorming van trombine en fibrine. In perfusiekamers zorgen deze nanodeeltjes ervoor dat bloedplaatjes zich hechten aan een met collageen bedekt oppervlak en met elkaar aggregeren. In vivo werken SP's samen met bloedplaatjes om effectieve hemostase te herstellen bij trombocytopenische muizen die staartknippen ondergaan. Hun hemostatische werkzaamheid is ook aangetoond in verschillende diermodellen van traumatisch letsel, waaronder een muismodel van leverlaceratie, een varkensmodel van traumatische arteriële bloeding en een knaagdiermodel van leverresectie.

De veronderstelling van dit onderzoek is dat de kenmerken van infusies met het T-TAS®01-systeem bij cirrotische patiënten zullen veranderen, wat een verslechtering van de primaire hemostase weerspiegelt, vergeleken met controlepatiënten, en dat bloedplaatjes-nabootsende nanodeeltjes (PMN's) deze veranderingen zullen corrigeren.