Účinky nanočástic napodobujících krevní destičky u pacientů s cirhózou (HEMCITAP)

Jaterní cirhóza je doprovázena změnou hemostatické rovnováhy (primární hemostáza, koagulace, fibrinolýza). Pokud jde o primární hemostázu, trombocytopenie je obvykle středně závažná v důsledku sekvestrace sleziny nebo jater spojené s portální hypertenzí. Syntéza krevních destiček je také snížena. Existuje také autoimunitní trombocytopenie v důsledku přítomnosti protidestičkových autoprotilátek. Kromě toho existuje trombopatie s funkčními změnami v adhezi a agregaci destiček. Paralelně s těmito abnormalitami v adhezi a agregaci krevních destiček zachovává kvantitativní zvýšení hladiny von Willebrandova faktoru (VWF) kapacitu pro agregaci krevních destiček, a to i za podmínek cirkulujícího toku, a to navzdory snížení vnitřní funkční kapacity VWF. Toto zvýšení lze vysvětlit zvýšenou jaterní syntézou, větší plochou endoteliálního povrchu v přítomnosti kolaterálního oběhu a opakovanou agresí endotelu endotoximií během infekcí, stejně jako snížením clearance v důsledku snížení syntézy ADAMTS13.

Rutinní vyšetřování abnormalit primární hemostázy je založeno téměř výlučně na počtu krevních destiček a také na stanovení VWF a ADAMTS13 v plazmě. Funkční testy krevních destiček (PFA®, impedanční agregometrie, agregace přenosu světla) je obtížnější provést, zejména v případě trombocytopenie, a neprovádějí se za podmínek cirkulujícího průtoku. Systém analýzy tvorby celkového trombu (T-TAS®01) umožňuje analýzu hemostatické kapacity v plné krvi a průtokových podmínkách. Plná krev se uloží do rezervoáru a poté se perfunduje na čip potažený kolagenem typu I (PL čip) při smykové rychlosti 1500 s-1, což napodobuje průtok krve v malých tepnách. Jak se sraženina tvoří, tlak v perfuzní komoře se zvyšuje, dokud nedojde k úplné okluzi. Měřené parametry jsou:

• čas potřebný k dosažení tlaku v perfuzní komoře rovnajícího se 10 kilopascalů (kPa) nad základní tlak,
• čas potřebný k dosažení tlaku o 60 kPa nad základním tlakem v infuzní komoře (doba okluze)
• oblast pod křivkou po 10 min. Peroperační management pacientů s cirhózou vede lékaře k otázce profylaktické transfuze trombocytů v případě trombocytopenie nižší než 30 až 50 G/l. Zatímco tato prahová hodnota je založena na nízké úrovni důkazů, transfuze krevních destiček má u pacientů s cirhózou špatný výkon a není bez vedlejších účinků. Preventivní transfuze krevních destiček se tedy nedoporučuje. V případě krvácení by léčba měla sestávat z transfuze krevních destiček v kombinaci s podáváním fibrinogenu a antifibrinolytik. Syntetické částice napodobující destičky (SP) jsou vyrobeny z lipozomální membrány a „zdobeny“ 3 různými peptidy: peptid vázající kolagen (CBP), který se váže na fibrilární kolagen vystavený v subendotelu, mimetický peptid fibrinogenu (FMP), který se může vázat na aktivní formu integrinu krevních destiček aIIbp3 a peptid vázající VWF (VBP), který je odvozen z domény C2 faktoru VIII a může se vázat na doménu D'-D3 VWF.

Ex vivo, v nepřítomnosti endoteliálního poškození, tyto SP neindukují agregaci krevních destiček v nepřítomnosti agonisty, ale zvyšují agregaci v přítomnosti agonisty. Tyto SP nespouštějí tvorbu trombinu samy o sobě, ale v přítomnosti tkáňového faktoru SP zvyšují tvorbu trombinu a tvorbu fibrinu. V perfuzních komorách tyto nanočástice umožňují krevním destičkám přilnout k povrchu potaženému kolagenem a vzájemně se shlukovat. In vivo SP spolupracují s krevními destičkami, aby obnovily účinnou hemostázu u trombocytopenických myší podstupujících ořezávání ocasu. Jejich hemostatická účinnost byla také prokázána na různých zvířecích modelech traumatického poškození, včetně myšího modelu tržné rány jater, prasečího modelu traumatického arteriálního krvácení a modelu resekce jater na hlodavcích.

Předpokladem této studie je, že vlastnosti infuzí systémem T-TAS®01 budou u pacientů s cirhózou změněny, odrážející poškození primární hemostázy, ve srovnání s kontrolními pacienty a že nanočástice napodobující destičky (PMN) tyto změny napraví.