Efeitos de nanopartículas que imitam plaquetas em pacientes com cirrose (HEMCITAP)

A cirrose hepática é acompanhada por uma alteração do equilíbrio hemostático (hemostasia primária, coagulação, fibrinólise). No que diz respeito à hemostase primária, a trombocitopenia é geralmente moderada, devido ao sequestro esplênico ou hepático associado à hipertensão portal. A síntese de plaquetas também é reduzida. Há também trombocitopenia autoimune devido à presença de autoanticorpos antiplaquetários. Além disso, existe uma trombopatia com alterações funcionais na adesão e agregação plaquetária. Paralelamente a essas anormalidades na adesão e agregação plaquetária, o aumento quantitativo do nível do fator de Von Willebrand (FVW) preserva a capacidade de agregação plaquetária, mesmo em condições de fluxo circulante, apesar da redução da capacidade funcional intrínseca do FVW. Esse aumento pode ser explicado pelo aumento da síntese hepática, maior área de superfície endotelial na presença de circulação colateral e repetidas agressões endoteliais por endotoximia durante infecções, bem como diminuição do clearance devido à diminuição na síntese de ADAMTS13.

A investigação de rotina de anomalias na hemostase primária baseia-se quase exclusivamente na contagem de plaquetas, bem como nos ensaios plasmáticos de VWF e ADAMTS13. Os testes funcionais de plaquetas (PFA®, agregometria de impedância, agregação por transmissão de luz) são mais difíceis de realizar, principalmente no caso de trombocitopenia, e não são realizados em condições de fluxo circulante. O Sistema de Análise de Formação de Trombos Total (T-TAS®01) permite a análise da capacidade hemostática em condições de sangue total e fluxo. O sangue total é depositado em um reservatório e então perfundido em um chip revestido de colágeno tipo I (chip PL) a uma taxa de cisalhamento de 1.500 s-1, imitando o fluxo sanguíneo em pequenas artérias. À medida que o coágulo se forma, a pressão na câmara de perfusão aumenta até ocorrer a oclusão total. Os parâmetros medidos são:

• o tempo necessário para atingir uma pressão dentro da câmara de perfusão igual a 10 quilopascal (kPa) acima da pressão basal,
• o tempo necessário para atingir uma pressão de 60 kPa acima da pressão base na câmara de infusão (tempo de oclusão)
• a área sob a curva em 10 min. O manejo perioperatório de pacientes cirróticos leva o médico a questionar a transfusão profilática de plaquetas no caso de trombocitopenia inferior a 30 a 50 G/L. Embora este valor limiar se baseie num baixo nível de evidência, a transfusão de plaquetas tem um fraco desempenho em pacientes cirróticos e não está isenta de efeitos secundários. Assim, a transfusão preventiva de plaquetas não é recomendada. Em caso de sangramento, o manejo deve consistir em transfusão de plaquetas, combinada com administração de fibrinogênio e antifibrinolíticos. Partículas sintéticas que mimetizam plaquetas (SPs) são feitas de uma membrana lipossomal e "decoradas" com 3 peptídeos diferentes: peptídeo de ligação ao colágeno (CBP), que se liga ao colágeno fibrilar exposto no subendotélio, peptídeo mimético de fibrinogênio (FMP), que pode se ligar à forma ativa da integrina plaquetária αIIbβ3 e ao peptídeo de ligação ao VWF (VBP), que é derivado do domínio C2 do fator VIII e pode se ligar ao domínio D'-D3 do VWF.

Ex vivo, na ausência de lesão endotelial, estes SPs não induzem agregação plaquetária na ausência de agonista, mas aumentam a agregação na presença de agonista. Esses SPs não desencadeiam a formação de trombina por si só, mas na presença de fator tecidual os SPs aumentam a geração de trombina e a formação de fibrina. Nas câmaras de perfusão, essas nanopartículas permitem que as plaquetas adiram a uma superfície revestida de colágeno e se agreguem entre si. In vivo, os SPs colaboram com as plaquetas para restaurar a hemostasia eficaz em camundongos trombocitopênicos submetidos ao corte da cauda. Sua eficácia hemostática também foi demonstrada em vários modelos animais de lesão traumática, incluindo um modelo de laceração hepática em camundongos, um modelo suíno de hemorragia arterial traumática e um modelo de ressecção hepática em roedores.

A suposição deste estudo é que as características das infusões com o sistema T-TAS®01 serão alteradas em pacientes cirróticos, refletindo comprometimento da hemostasia primária, em comparação com pacientes controle e que nanopartículas mimetizadoras de plaquetas (PMNs) corrigirão essas alterações.