Эффекты наночастиц, имитирующих тромбоциты, у пациентов с циррозом печени (HEMCITAP)

Цирроз печени сопровождается изменением баланса гемостаза (первичный гемостаз, коагуляция, фибринолиз). Что касается первичного гемостаза, тромбоцитопения обычно умеренная из-за секвестрации в селезенке или печени, связанной с портальной гипертензией. Синтез тромбоцитов также снижается. Встречаются также аутоиммунные тромбоцитопении, обусловленные наличием антитромбоцитарных аутоантител. Кроме того, имеется тромбопатия с функциональными изменениями адгезии и агрегации тромбоцитов. Параллельно с этими нарушениями адгезии и агрегации тромбоцитов количественное повышение уровня фактора фон Виллебранда (ФВ) сохраняет способность к агрегации тромбоцитов даже в условиях циркулирующего тока, несмотря на снижение собственной функциональной способности ФВ. Такое увеличение можно объяснить усилением печеночного синтеза, большей площадью поверхности эндотелия при наличии коллатерального кровообращения и повторной эндотелиальной агрессией за счет эндотоксимии во время инфекций, а также снижением клиренса из-за снижения синтеза ADAMTS13.

Рутинное исследование нарушений первичного гемостаза основано почти исключительно на количестве тромбоцитов, а также анализах VWF и ADAMTS13 в плазме. Функциональные тесты тромбоцитов (PFA®, импедансная агрегометрия, агрегация светопропускания) выполнять труднее, особенно в случае тромбоцитопении, и не проводятся в условиях циркулирующего кровотока. Система анализа общего тромбообразования (T-TAS®01) позволяет анализировать гемостатическую способность цельной крови и условий кровотока. Цельная кровь помещается в резервуар, а затем перфузируется на чип, покрытый коллагеном типа I (PL-чип) со скоростью сдвига 1500 с-1, имитируя кровоток в мелких артериях. По мере формирования сгустка давление в перфузионной камере увеличивается до тех пор, пока не произойдет полная окклюзия. Измеряемые параметры:

• время, необходимое для достижения давления внутри перфузионной камеры, равного 10 килопаскаль (кПа) выше базового давления,
• время, необходимое для достижения давления на 60 кПа выше базового давления в инфузионной камере (время окклюзии)
• площадь под кривой через 10 мин. Периоперационное ведение пациентов с циррозом печени заставляет клиницистов задаваться вопросом о профилактическом переливании тромбоцитов в случае тромбоцитопении менее 30–50 г/л. Хотя это пороговое значение основано на низком уровне доказательств, переливание тромбоцитов неэффективно у пациентов с циррозом печени и не лишено побочных эффектов. Таким образом, профилактическое переливание тромбоцитов не рекомендуется. В случае кровотечения лечение должно состоять из переливания тромбоцитов в сочетании с введением фибриногена и антифибринолитиков. Синтетические частицы, имитирующие тромбоциты (SP), состоят из липосомальной мембраны и «украшены» тремя различными пептидами: коллаген-связывающим пептидом (CBP), который связывается с фибриллярным коллагеном, экспонированным в субэндотелии, и пептидом-миметиком фибриногена (FMP), который может связывать к активной форме интегрина тромбоцитов αIIbβ3 и пептиду, связывающему VWF (VBP), который происходит из домена C2 фактора VIII и может связываться с доменом D'-D3 VWF.

Ex vivo, при отсутствии повреждения эндотелия, эти SP не индуцируют агрегацию тромбоцитов в отсутствие агониста, но усиливают агрегацию в присутствии агониста. Эти СП сами по себе не запускают образование тромбина, но в присутствии тканевого фактора СП увеличивают выработку тромбина и образование фибрина. В перфузионных камерах эти наночастицы позволяют тромбоцитам прикрепляться к покрытой коллагеном поверхности и агрегироваться друг с другом. In vivo SP взаимодействуют с тромбоцитами для восстановления эффективного гемостаза у мышей с тромбоцитопенией, перенесших отрезание хвоста. Их гемостатическая эффективность также была продемонстрирована на различных моделях травматических повреждений на животных, включая модель разрыва печени на мышах, модель травматического артериального кровотечения на свиньях и модель резекции печени на грызунах.

В этом исследовании предполагается, что характеристики инфузий с системой T-TAS®01 будут изменены у пациентов с циррозом печени, что отражает ухудшение первичного гемостаза, по сравнению с пациентами из контрольной группы, и что наночастицы, имитирующие тромбоциты (ПМН), будут корректировать эти изменения.