Auswirkungen von plättchenähnlichen Nanopartikeln bei Patienten mit Leberzirrhose (HEMCITAP)

Bei einer Leberzirrhose kommt es zu einer Veränderung des hämostatischen Gleichgewichts (primäre Hämostase, Gerinnung, Fibrinolyse). Im Hinblick auf die primäre Hämostase ist die Thrombozytopenie aufgrund der Milz- oder Lebersequestrierung im Zusammenhang mit portaler Hypertension in der Regel mittelschwer. Auch die Thrombozytensynthese ist reduziert. Es gibt auch autoimmune Thrombozytopenien aufgrund des Vorhandenseins von Anti-Thrombozyten-Autoantikörpern. Darüber hinaus besteht eine Thrombopathie mit funktionellen Veränderungen der Thrombozytenadhäsion und -aggregation. Parallel zu diesen Anomalien bei der Adhäsion und Aggregation von Blutplättchen bleibt durch den quantitativen Anstieg des Von-Willebrand-Faktors (VWF) die Fähigkeit zur Blutplättchenaggregation erhalten, selbst unter Bedingungen zirkulierender Strömung, trotz der Verringerung der intrinsischen Funktionsfähigkeit von VWF. Dieser Anstieg kann durch eine erhöhte Lebersynthese, eine größere Endotheloberfläche bei Vorhandensein einer Kollateralzirkulation und wiederholte endotheliale Aggression durch Endotoximie bei Infektionen sowie eine Abnahme der Clearance aufgrund einer Abnahme der Synthese von ADAMTS13 erklärt werden.

Die routinemäßige Untersuchung von Anomalien der primären Hämostase basiert fast ausschließlich auf Thrombozytenzahlen sowie Plasma-VWF- und ADAMTS13-Assays. Funktionelle Thrombozytentests (PFA®, Impedanzaggregometrie, Lichttransmissionsaggregation) sind insbesondere bei Thrombozytopenie schwieriger durchzuführen und werden nicht unter zirkulierenden Strömungsbedingungen durchgeführt. Das Total Thrombus Formation Analysis System (T-TAS®01) ermöglicht die Analyse der hämostatischen Kapazität im Vollblut und der Flussbedingungen. Vollblut wird in einem Reservoir abgelagert und dann mit einer Scherrate von 1500 s-1 auf einen mit Kollagen Typ I beschichteten Chip (PL-Chip) perfundiert, wodurch der Blutfluss in kleinen Arterien nachgeahmt wird. Während sich das Gerinnsel bildet, erhöht sich der Druck in der Perfusionskammer, bis es zu einem vollständigen Verschluss kommt. Die gemessenen Parameter sind:

• die Zeit, die erforderlich ist, um in der Perfusionskammer einen Druck zu erreichen, der 10 Kilopascal (kPa) über dem Basisdruck liegt,
• die Zeit, die erforderlich ist, um einen Druck von 60 kPa über dem Basisdruck in der Infusionskammer zu erreichen (Okklusionszeit)
• die Fläche unter der Kurve bei 10 Min. Die perioperative Behandlung von Patienten mit Leberzirrhose führt dazu, dass sich der Arzt die Frage nach einer prophylaktischen Thrombozytentransfusion im Falle einer Thrombozytopenie von weniger als 30 bis 50 G/L stellt. Während dieser Schwellenwert auf einem niedrigen Evidenzniveau basiert, weist die Thrombozytentransfusion bei Patienten mit Leberzirrhose eine schlechte Leistung auf und ist nicht ohne Nebenwirkungen. Daher wird eine präventive Thrombozytentransfusion nicht empfohlen. Im Falle einer Blutung sollte die Behandlung in einer Thrombozytentransfusion in Kombination mit der Gabe von Fibrinogen und Antifibrinolytika bestehen. Synthetische Plättchen-nachahmende Partikel (SPs) bestehen aus einer liposomalen Membran und sind mit drei verschiedenen Peptiden „dekoriert“: Kollagen-bindendes Peptid (CBP), das an fibrilläres Kollagen bindet, das am Subendothel freiliegt, und Fibrinogen-mimetisches Peptid (FMP), das binden kann zur aktiven Form des Thrombozytenintegrins αIIbβ3 und zum VWF-Bindungspeptid (VBP), das von der C2-Domäne von Faktor VIII abgeleitet ist und an die D'-D3-Domäne von VWF binden kann.

Ex vivo, in Abwesenheit einer Endothelschädigung, induzieren diese SPs in Abwesenheit eines Agonisten keine Blutplättchenaggregation, verstärken jedoch die Aggregation in Gegenwart eines Agonisten. Diese SPs lösen nicht allein die Thrombinbildung aus, aber in Gegenwart von Gewebefaktor erhöhen SPs die Thrombinbildung und Fibrinbildung. In Perfusionskammern ermöglichen diese Nanopartikel, dass Blutplättchen an einer mit Kollagen beschichteten Oberfläche haften und miteinander aggregieren. In vivo arbeiten SPs mit Blutplättchen zusammen, um bei thrombozytopenischen Mäusen, die sich einer Schwanzbeschneidung unterziehen, eine wirksame Hämostase wiederherzustellen. Ihre hämostatische Wirksamkeit wurde auch in verschiedenen Tiermodellen traumatischer Verletzungen nachgewiesen, darunter einem Mausmodell einer Leberverletzung, einem Schweinemodell einer traumatischen arteriellen Blutung und einem Nagetiermodell einer Leberresektion.

Die Annahme dieser Studie ist, dass die Eigenschaften von Infusionen mit dem T-TAS®01-System bei Patienten mit Leberzirrhose verändert sein werden, was auf eine Beeinträchtigung der primären Hämostase im Vergleich zu Kontrollpatienten zurückzuführen ist, und dass plättchenähnliche Nanopartikel (PMNs) diese Veränderungen korrigieren werden.