Effets des nanoparticules imitant les plaquettes chez les patients atteints de cirrhose (HEMCITAP)

La cirrhose hépatique s'accompagne d'une altération de l'équilibre hémostatique (hémostase primaire, coagulation, fibrinolyse). En ce qui concerne l'hémostase primaire, la thrombocytopénie est généralement modérée, due à une séquestration splénique ou hépatique associée à une hypertension portale. La synthèse plaquettaire est également réduite. Il existe également des thrombocytopénies auto-immunes dues à la présence d'auto-anticorps anti-plaquettaires. De plus, il existe une thrombopathie avec des altérations fonctionnelles de l'adhésion et de l'agrégation plaquettaires. Parallèlement à ces anomalies d'adhésion et d'agrégation plaquettaires, l'augmentation quantitative du taux de facteur Von Willebrand (VWF) préserve la capacité d'agrégation plaquettaire, même dans des conditions de flux circulant, malgré la réduction de la capacité fonctionnelle intrinsèque du VWF. Cette augmentation peut s'expliquer par une augmentation de la synthèse hépatique, une surface endothéliale plus importante en présence de circulation collatérale et des agressions endothéliales répétées par l'endotoximie lors des infections, ainsi qu'une diminution de la clairance due à une diminution de la synthèse d'ADAMTS13.

L'investigation de routine des anomalies de l'hémostase primaire repose presque exclusivement sur la numération plaquettaire, ainsi que sur les dosages plasmatiques du VWF et de l'ADAMTS13. Les tests fonctionnels plaquettaires (PFA®, agrégométrie d'impédance, agrégation par transmission lumineuse) sont plus difficiles à réaliser, notamment en cas de thrombopénie, et ne sont pas réalisés en conditions de flux circulant. Le système d'analyse de la formation totale de thrombus (T-TAS®01) permet d'analyser la capacité hémostatique du sang total et des conditions de débit. Le sang total est déposé dans un réservoir puis perfusé sur une puce recouverte de collagène de type I (puce PL) à un taux de cisaillement de 1 500 s-1, imitant le flux sanguin dans les petites artères. Au fur et à mesure que le caillot se forme, la pression dans la chambre de perfusion augmente jusqu'à ce qu'une occlusion totale se produise. Les paramètres mesurés sont :

• le temps nécessaire pour atteindre une pression dans la chambre de perfusion égale à 10 kilopascals (kPa) au-dessus de la pression de base,
• le temps nécessaire pour atteindre une pression de 60 kPa au-dessus de la pression de base dans la chambre de perfusion (temps d'occlusion)
• l'aire sous la courbe à 10 min. La prise en charge périopératoire des patients cirrhotiques amène le clinicien à se poser la question d'une transfusion plaquettaire prophylactique en cas de thrombocytopénie inférieure à 30 à 50 G/L. Bien que cette valeur seuil repose sur un faible niveau de preuve, la transfusion de plaquettes a de mauvaises performances chez les patients cirrhotiques et n'est pas dénuée d'effets secondaires. Ainsi, la transfusion préventive de plaquettes n’est pas recommandée. En cas d'hémorragie, la prise en charge doit consister en une transfusion de plaquettes, associée à l'administration de fibrinogène et d'antifibrinolytiques. Les particules synthétiques imitant les plaquettes (SP) sont constituées d'une membrane liposomale et « décorées » de 3 peptides différents : le peptide de liaison au collagène (CBP), qui se lie au collagène fibrillaire exposé au niveau du sous-endothélium, le peptide mimétique du fibrinogène (FMP), qui peut se lier à la forme active de l'intégrine plaquettaire αIIbβ3 et au peptide de liaison au VWF (VBP), qui est dérivé du domaine C2 du facteur VIII et peut se lier au domaine D'-D3 du VWF.

Ex vivo, en l'absence de lésion endothéliale, ces SP n'induisent pas l'agrégation plaquettaire en l'absence d'agoniste mais améliorent l'agrégation en présence d'agoniste. Ces SP ne déclenchent pas à elles seules la formation de thrombine mais, en présence de facteurs tissulaires, les SP augmentent la génération de thrombine et la formation de fibrine. Dans les chambres de perfusion, ces nanoparticules permettent aux plaquettes d’adhérer à une surface recouverte de collagène et de s’agréger les unes aux autres. In vivo, les SP collaborent avec les plaquettes pour restaurer une hémostase efficace chez les souris thrombocytopéniques subissant une coupe de queue. Leur efficacité hémostatique a également été démontrée dans divers modèles animaux de lésions traumatiques, notamment un modèle murin de lacération du foie, un modèle porcin d’hémorragie artérielle traumatique et un modèle rongeur de résection hépatique.

L'hypothèse de cette étude est que les caractéristiques des perfusions avec le système T-TAS®01 seront modifiées chez les patients cirrhotiques, reflétant une altération de l'hémostase primaire, par rapport aux patients témoins et que les nanoparticules mimant les plaquettes (PMN) corrigeront ces altérations.