在患有晚期肉瘤的儿童、青少年和年轻人中表达 NKG2D 嵌合抗原受体的记忆 T 细胞的 I 期试验 (CAR4SAR)

纳入标准：

• 年龄：任何类型的肉瘤复发或进展时年龄小于 30 岁，且任何类型的肉瘤已复发或对标准治疗无反应，并且被认为通过标准治疗无法治愈。

• 肉瘤样本中 NKG2DL 表达呈阳性。 理想情况下，他们应该对肉瘤样本中的 NKG2DL 表达进行集中组织学验证（阳性表达定义为使用抗 MICA 和/或抗 ULBP2 在 > 50% 的肿瘤细胞中至少有 2+ 表达（0-4+ 范围）） 。 患者将在入组后接受活检以获得组织来评估 NKG2DL 表达，但有以下限制：

  • 如果患者没有足够的可接近肿瘤进行活检（直径至少 1 厘米）。
  • 用于获取肿瘤裂解物活检的程序将仅限于经皮针或核心活检、胸腔镜切除或易于接近的病变的开放活检。 可以对肺部病变进行活检，但不应采用开胸手术或剖腹手术等大范围手术。
  • 如果主要研究者 (PI) 认为肿瘤部位使患者面临活检程序的重大相关风险，则不应招募需要活检的患者。

在满足任何这些限制的患者中，当有足够的存档组织可用时，这可用于评估 NKG2DL 表达。

• 患者必须患有可测量或可评估的肿瘤。
• 肿瘤必须能够进行 CAR T 细胞的病灶内给药（仅在 ARM B 中）。
• 首席研究员 (PI) 认为预期寿命至少为 10 周。
• Lansky（年龄 <16 岁）或 Karnofsky（年龄 >=16 岁）得分为 50 或更高。
• 患者必须已从所有先前抗癌治疗（包括化疗和放疗）的急性毒性作用中恢复。
• 充足的骨髓功能定义为绝对中性粒细胞计数 (ANC) >/= 1.000/μL、血小板计数 >/= 30.000/μL、血红蛋白 >/= 9.0 g/dl，并且不存在常规红细胞和血小板输注需求。
• 患者应具有正常的肝功能，总胆红素<正常值上限的2倍，血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶(SGOT)或血清谷氨酸丙酮酸转氨酶(SGPT)<正常值上限的2倍，以及定义的足够的肾功能血清肌酐≤1.5正常上限。
• 能够提供书面知情同意书的患者或患者的法律代表、父母或监护人。
• 性活跃的患者必须愿意在输注后 6 个月内使用一种更有效的节育方法。 男性伴侣应使用安全套。

有生育潜力的女性，定义为所有生理上有能力怀孕的女性，除非她们在接受研究治疗期间以及在 NKG2D-CAR T 输注后至少 6 个月内使用高效避孕方法，直到 CAR-T 细胞qPCR 在连续两次测试中不再出现。 高效避孕方法包括 CTFG 建议所定义的方法（可在 h t t p s : // w w w . 嗯嗯。 e u / 文件管理 / 日期 / 人类医学 / 0 1 -About_HMA/Working_Groups/CTFG/2014_09_HMA_CTFG_Contraception.pdf）：

• 与抑制排卵相关的联合（含有雌激素和孕激素）激素避孕药（口服、阴道内、经皮）
• 与抑制排卵相关的纯孕激素激素避孕药（口服、注射、植入）
• 宫内节育器 (IUD)
• 宫内激素释放系统
• 双侧输卵管闭塞
• 输精管结扎的伴侣（前提是该伴侣是试验参与者的唯一性伴侣，并且输精管结扎的伴侣已接受手术成功的医学评估）
• 性禁欲（仅当定义为在与研究治疗相关的整个风险期间避免异性性交）。 禁欲的可靠性需要根据临床试验的持续时间以及受试者偏好和惯常的生活方式进行评估。

性活跃的男性在接受研究治疗期间以及输注后至少 6 个月内应在性交时使用安全套，直至在连续两次检测中通过 qPCR 检测不再存在 CAR-T 细胞。

排除标准：

• 参加了另一个治疗方案。

• 未经治疗的活动性感染或有临床意义的全身性疾病的证据：

  • 心脏疾病定义为 ECHO 测定的 LVFE < 45%。
  • 人类免疫缺陷病毒（HIV）检测呈阳性。
  • 血清学表明存在活动性或既往 CMV、EBV、乙型或丙型肝炎。
  • 任何明显的肺、肝或其他器官功能障碍。
• 慢性皮质类固醇依赖（替代疗法除外）。
• 任何毒性等级 ≥ 4 的证据（根据不良事件通用术语标准 (CTCAE) 5.0 版）。
• 孕妇或哺乳期妇女。
• 有癫痫病史。
• PI 认为可能干扰试验有效性和/或安全性评估的任何其他情况。