Eine Phase-I-Studie mit Gedächtnis-T-Zellen, die einen chimären NKG2D-Antigenrezeptor exprimieren, bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen mit fortgeschrittenem Sarkom (CAR4SAR)

Einschlusskriterien:

• Alter: < 30 Jahre zum Zeitpunkt des Wiederauftretens oder Fortschreitens eines Sarkoms jeglicher Art, das erneut aufgetreten ist oder nicht auf die Standardtherapie angesprochen hat und durch die Standardtherapie als unheilbar gilt.

• Positive NKG2DL-Expression in Sarkomproben. Idealerweise sollten sie über eine zentralisierte histologische Überprüfung der NKG2DL-Expression in Sarkomproben verfügen (positive Expression ist definiert als mindestens 2+ Expression (0-4+ Skala) in >50 Prozent der Tumorzellen unter Verwendung von Anti-MICA und/oder Anti-ULBP2). . Nach der Aufnahme werden die Patienten einer Biopsie unterzogen, um Gewebe zur Beurteilung der NKG2DL-Expression zu entnehmen, mit den folgenden Einschränkungen:

  • Wenn der Patient keinen ausreichend zugänglichen Tumor für eine Biopsie hat (mindestens 1 cm Durchmesser).
  • Verfahren zur Gewinnung von Biopsien für Tumorlysate beschränken sich auf perkutane Nadel- oder Stanzbiopsien, thorakoskopische Exzisionen oder offene Biopsien leicht zugänglicher Läsionen. Lungenläsionen können biopsiert werden, umfangreiche chirurgische Eingriffe wie Thorakotomie oder Laparotomie sollten jedoch nicht durchgeführt werden.
  • Patienten, die eine Biopsie benötigen, sollten nicht aufgenommen werden, wenn nach Meinung des Hauptprüfarztes (PI) die Tumorstelle für den Patienten ein erhebliches Risiko durch die Biopsie darstellt.

Bei Patienten, die eine dieser Einschränkungen erfüllen und ausreichend archiviertes Gewebe verfügbar ist, kann dies zur Beurteilung der NKG2DL-Expression genutzt werden.

• Der Patient muss entweder einen messbaren oder auswertbaren Tumor haben.
• Der Tumor muss für die intraläsionale Verabreichung von CAR-T-Zellen zugänglich sein (nur in ARM B).
• Lebenserwartung von mindestens 10 Wochen nach Meinung des Hauptforschers (PI).
• Lansky (Alter <16 Jahre) oder Karnofsky (Alter >=16 Jahre) Score von 50 oder höher.
• Die Patienten müssen sich von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Krebstherapien (einschließlich Chemotherapie und Strahlentherapie) erholt haben.
• Angemessene Knochenmarksfunktion, definiert durch eine absolute Neutrophilenzahl (ANC) von >/= 1.000/μL, eine Thrombozytenzahl von >/= 30.000/μL und einen Hämoglobinwert von >/= 9,0 g/dl sowie das Fehlen regelmäßiger roter Blutkörperchen und Blutplättchentransfusionsbedarf.
• Die Patienten sollten eine normale Leberfunktion mit einem Gesamtbilirubinwert von < dem 2-fachen der Obergrenze des Normalwerts und einer Serum-Glutamat-Oxalessigsäure-Transaminase (SGOT) oder Serum-Glutamin-Pyruvat-Transaminase (SGPT) < dem 2-fachen der Obergrenze des Normalwerts sowie eine ausreichende Nierenfunktion wie definiert haben durch einen Serumkreatininwert ≤ 1,5 Obergrenze des Normalwerts.
• Patient oder gesetzlicher Vertreter des Patienten, Eltern oder Erziehungsberechtigter, die eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben können.
• Sexuell aktive Patienten müssen bereit sein, sechs Monate nach der Infusion eine der wirksameren Verhütungsmethoden anzuwenden. Der männliche Partner sollte ein Kondom benutzen.

Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, es sei denn, sie wenden während der Einnahme des Studienmedikaments und für mindestens 6 Monate nach der NKG2D-CAR-T-Infusion und bis die CAR-T-Zellen schwanger werden, hochwirksame Verhütungsmethoden an durch qPCR bei zwei aufeinanderfolgenden Tests nicht mehr vorhanden. Zu den hochwirksamen Verhütungsmethoden gehören im Sinne der CTFG-Empfehlungen (verfügbar unter h t t p s : / / w w w ). h m a . e u / f i l e a d m i n / d a t e i e n / H u m a n _ M e d i n e s / 0 1 -About_HMA/Working_Groups/CTFG/2014_09_HMA_CTFG_Contraception.pdf):

• Kombinierte (östrogen- und gestagenhaltige) hormonelle Empfängnisverhütung mit Hemmung des Eisprungs (oral, intravaginal, transdermal)
• Hormonelle Kontrazeption nur mit Gestagen und Hemmung des Eisprungs (oral, injizierbar, implantierbar)
• Intrauterinpessar (IUP)
• Intrauterines Hormonfreisetzungssystem
• Beidseitiger Tubenverschluss
• Vasektomierter Partner (sofern der Partner der alleinige Sexualpartner des Studienteilnehmers ist und der vasektomierte Partner eine medizinische Beurteilung des chirurgischen Erfolgs erhalten hat)
• Sexuelle Abstinenz (nur wenn definiert als Verzicht auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr während des gesamten mit den Studienbehandlungen verbundenen Risikozeitraums). Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz muss in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Probanden bewertet werden.

Sexuell aktive Männer sollten beim Geschlechtsverkehr während der Einnahme des Studienmedikaments und für mindestens 6 Monate nach der Infusion ein Kondom verwenden, bis laut qPCR in zwei aufeinanderfolgenden Tests keine CAR-T-Zellen mehr vorhanden sind.

Ausschlusskriterien:

• Eingeschrieben in ein anderes Behandlungsprotokoll.

• Hinweise auf eine unbehandelte und aktive Infektion oder eine klinisch bedeutsame systemische Erkrankung:

  • Herzerkrankung, definiert als LVFE < 45 %, bestimmt durch ECHO.
  • Positiver Test auf das Humane Immundefizienzvirus (HIV).
  • Vorhandensein von aktivem oder früherem CMV, EBV, Hepatitis B oder C, wie durch Serologie angezeigt.
  • Jede erhebliche Lungen-, Leber- oder andere Organfunktionsstörung.
• Chronische Kortikosteroidabhängigkeit (außer Ersatztherapie).
• Nachweis eines Toxizitätsgrades ≥ 4 (gemäß Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 5.0).
• Schwangere oder stillende Frauen.
• Anamnese einer Epilepsie.
• Jede andere Bedingung, die nach Ansicht des PI die Wirksamkeits- und/oder Sicherheitsbewertung der Studie beeinträchtigen könnte.