Zkouška fáze I s paměťovými T buňkami exprimujícími chimérický antigenní receptor NKG2D u dětí, dospívajících a mladých dospělých s pokročilým sarkomem (CAR4SAR)

Kritéria pro zařazení:

• Věk: < 30 let v době recidivy nebo progrese jakéhokoli typu sarkomu, který se opakoval nebo nereagoval na standardní terapii a je považován za nevyléčitelný standardní terapií.

• Pozitivní exprese NKG2DL ve vzorcích sarkomu. V ideálním případě by měli mít centralizovanou histologickou verifikaci exprese NKG2DL ve vzorcích sarkomu (pozitivní exprese je definována jako exprese alespoň 2+ (škála 0-4+) ve >50 procentech nádorových buněk pomocí anti-MICA a/nebo anti-ULBP2) . Pacienti podstoupí biopsii po zařazení za účelem získání tkáně pro posouzení exprese NKG2DL, s následujícími omezeními:

  • Pokud pacient nemá dostatečně dostupný nádor pro biopsii (průměr alespoň 1 cm).
  • Postupy používané k získávání biopsií nádorových lyzátů budou omezeny na perkutánní jehlové nebo jádrové biopsie, torakoskopické vyříznutí nebo otevřené biopsie snadno dostupných lézí. Plicní léze mohou být biopsie, ale neměly by se používat rozsáhlé chirurgické zákroky, jako je torakotomie nebo laparotomie.
  • Pacienti, kteří vyžadují biopsii, by neměli být zařazováni, pokud podle názoru hlavního zkoušejícího (PI) představuje místo nádoru pacienta podstatné související riziko z postupu biopsie.

U pacientů, kteří splňují kterékoli z těchto omezení, pokud je k dispozici adekvátní archivovaná tkáň, lze toto využít k posouzení exprese NKG2DL.

• Pacient musí mít buď měřitelný nebo hodnotitelný nádor.
• Nádor musí být přístupný pro intralezionální podání CAR T buněk (pouze v ARM B).
• Očekávaná délka života nejméně 10 týdnů podle názoru hlavního zkoušejícího (PI).
• Lansky (věk <16 let) nebo Karnofsky (věk >=16 let) skóre 50 nebo vyšší.
• Pacienti se musí zotavit z akutních toxických účinků veškeré předchozí protinádorové léčby (včetně chemoterapie a radioterapie).
• Adekvátní funkce kostní dřeně definovaná absolutním počtem neutrofilů (ANC) >/= 1 000/μl, počtem krevních destiček >/= 30 000/μl a hemoglobinem >/= 9,0 g/dl a nepřítomností pravidelných červených krvinek a potřeba transfuze krevních destiček.
• Pacienti by měli mít normální jaterní funkce s celkovým bilirubinem <2krát vyšší než je horní hranice normálních hodnot a sérovou glutamát-oxaloctovou transaminázou (SGOT) nebo sérovou glutamát-pyruviktransaminázou (SGPT) < 2krát vyšší než je horní hranice normálu a adekvátní renální funkce, jak je definováno při sérovém kreatininu ≤ 1,5 horní hranice normálu.
• Pacient nebo jeho zákonný zástupce, rodič (rodiče) nebo opatrovník, který je schopen poskytnout písemný informovaný souhlas.
• Sexuálně aktivní pacienti musí být ochotni používat jednu z nejúčinnějších antikoncepčních metod po dobu 6 měsíců po infuzi. Mužský partner by měl používat kondom.

Ženy ve fertilním věku, definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět, pokud nepoužívají vysoce účinné metody antikoncepce během léčby ve studii a po dobu nejméně 6 měsíců po infuzi NKG2D-CAR T a dokud nejsou buňky CAR-T již není přítomen pomocí qPCR ve dvou po sobě jdoucích testech. Mezi vysoce účinné metody antikoncepce patří, jak je definováno v doporučeních CTFG (k dispozici na h t t p s : / / w w w . h m a . e u / f i l e a d m i n / d a t e i e n / H u m a n _ M e d i c i n e s / 0 1 -About_HMA/Working_Groups/CTFG/2014_09_HMA_CTFG_Contraception.pdf):

• Kombinovaná (obsahující estrogen a gestagen) hormonální antikoncepce spojená s inhibicí ovulace (orální, intravaginální, transdermální)
• Hormonální antikoncepce obsahující pouze gestagen spojená s inhibicí ovulace (perorální, injekční, implantovatelná)
• Nitroděložní tělísko (IUD)
• Intrauterinní systém uvolňující hormony
• Oboustranná okluze vejcovodů
• Partner po vasektomii (za předpokladu, že partner je jediným sexuálním partnerem účastníka studie a že partner po vasektomii obdržel lékařské posouzení úspěšnosti chirurgického zákroku)
• Sexuální abstinence (pouze pokud je definována jako zdržení se heterosexuálního styku po celou dobu rizika spojeného se studijní léčbou. Spolehlivost sexuální abstinence je třeba hodnotit ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu subjektu).

Sexuálně aktivní muži by měli používat kondom během pohlavního styku při užívání hodnocené léčby a po dobu nejméně 6 měsíců po infuzi a do doby, kdy již nebudou přítomny CAR-T buňky pomocí qPCR ve dvou po sobě jdoucích testech.

Kritéria vyloučení:

• Zařazen do jiného léčebného protokolu.

• Důkaz neléčené a aktivní infekce nebo klinicky významného systémového onemocnění:

  • Srdeční porucha definovaná jako LVFE < 45 % stanovené ECHO.
  • Pozitivní test na virus lidské imunodeficience (HIV).
  • Přítomnost aktivní nebo předchozí CMV, EBV, hepatitidy B nebo C podle sérologie.
  • Jakákoli významná dysfunkce plic, jater nebo jiných orgánů.
• Chronická závislost na kortikosteroidech (kromě substituční léčby).
• Důkaz jakéhokoli stupně toxicity ≥ 4 (podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Verze 5.0).
• Těhotné nebo kojící ženy.
• Anamnéza epilepsie.
• Jakékoli další podmínky, které podle názoru PI mohou narušovat hodnocení účinnosti a/nebo bezpečnosti studie.